王文濤,黃 婷,何 堤,范媛敏,張亞莉*,馮學亮

(1西安交通大學第一附屬醫(yī)院腎內科,西安 710061;2漢中市中心醫(yī)院腎內科;3銅川礦務局中心醫(yī)院腎內科;*通訊作者,E-mail:zhangyali516@sohu.com)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是原發(fā)性腎小球疾病常見的病理類型,在光鏡下以系膜細胞增生及系膜外基質為其特征性的變化,臨床表現(xiàn)復雜,主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及高血壓,但有關IgA腎病患者的臨床表現(xiàn)與血清免疫學變化的相關關系報道不多,現(xiàn)將我院近10年來的IgA腎病患者血清免疫球蛋白及補體的指標進行分析,以探索其規(guī)律性并指導臨床,為臨床診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

我院2005-01～2014-12經(jīng)腎活檢病理檢查確診且資料較完整的IgA腎病患者。納入標準:所有患者均進行血常規(guī)、肝腎功、尿蛋白定量、葡萄糖耐量、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、自身抗體、血清蛋白電泳、免疫全套檢查及腎活檢組織免疫熒光檢查,病理診斷為IgA腎病,并排除繼發(fā)性腎臟疾病。

1.2 病理檢查

所得病理組織常規(guī)進行光鏡及免疫熒光檢查,部分行電鏡檢查。根據(jù)我國2001年制定的腎活檢病理診斷標準指導意見[1],根據(jù)Lee氏分級[2]將IgA腎病分為5級。

1.3 生化檢查

用免疫比濁法測定血清中免疫球蛋白。散射比濁法測血清中補體。雙縮脲比色法測定尿蛋白定量(正常值<0.15 g/24 h),間接免疫熒光染色法檢測自身抗體,全自動生化檢測儀測定血脂和肝功能。

1.4 疾病危險度分級

在腎活檢時根據(jù)臨床資料對疾病的危險程度進行分級:1級(低危)血壓正常,腎功能正常;2級(中危)血壓140-159/90-99 mmHg或血β2微球蛋白2 300-5 000 μg/L或尿β2微球蛋白150-1 000 μg/L;3級(高危)血壓160-169/100-109 mmHg或血β2微球蛋白5 000-10 000 μg/L或尿β2微球蛋白1 000-2 500 μg/L;4級(極高危)血壓≥170/110 mmHg或血β2微球蛋白>10 000 μg/L或尿β2微球蛋白>2 500 μg/L或有尿素氮或肌酐升高者[3]。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般資料

共有1 234例患者,其中男性753例(占61.02%),女性481例(占38.98%),男女比為1 ∶0.64。平均年齡(30.53±12.89)歲。中位病程為4個月(Q1-Q3:1-12個月)?；颊卟煌挲g段性別構成差異有統(tǒng)計學意義,20-39歲組的女性構成比高于年齡小于20歲組(χ2=12.091,P=0.001),40-50歲組的女性構成比高于年齡小于20歲組(χ2=8.330,P=0.004,見表1)。

表1 IgA腎病1 234例患者性別及年齡分布 例(%)Table 1 Sex and age distribution of 1 234 patients with IgA nephropathy cases(%)

20-39歲,40-59歲性別構成比分別與年齡<20歲比較,χ2=12.091,P=0.001;χ2=8.330,P=0.004

2.2 臨床表現(xiàn)與血清免疫學的關系

根據(jù)患者有無水腫表現(xiàn)分為兩組,有水腫與無水腫患者比較,血清IgG、IgA、C4間存在差異,而血清IgM、C3兩者無差異(見表2)。根據(jù)尿液檢查分為有血尿組及無血尿組,有血尿的患者血清C3較無血尿的高,其他免疫學指標兩者無差異(見表3)。病程的長短與血清IgG呈正相關,與血清IgA呈負相關;血壓與IgM呈負相關(見表4)。

2.3 生化指標與血清免疫學的關系

尿蛋白與血清IgG、IgA、IgM均呈負相關,與血清C4成正相關;血漿白蛋白與血清IgG、IgA、C3呈正相關;膽固醇與IgG、IgA呈負相關,與C3、C4呈正相關;血尿素氮與IgG、IgA、IgM、C3呈負相關;血肌酐與IgM、C3呈負相關,與C4呈正相關(見表5)。

2.4 疾病危險度、IgA病理分級與血清免疫學的關系

疾病危險度與血清IgG、IgM、C3呈負相關,IgA病理分級與血清IgM呈負相關(見表6)。

表2水腫與血清免疫球蛋白及補體變化的關系
Table2Relationshipbetweenedemaandserumlevelsofimmunoglobulinsandcomplement

臨床表現(xiàn)nIgG(g/L)IgA(g/L)IgM(g/L)C3(g/L)C4(g/L)有水腫無水腫5886468.30(5.58-11.50)10.00(8.06-12.55) 2.46±1.172.61±1.191.43±0.821.39±0.720.94±0.370.96±0.330.28(0.21-0.39)0.24(0.20-0.33)Z/tP-7.486 0.000-2.207 0.0270.9850.325-1.008 0.314-3.690 0.000

表3 血尿與血清免疫球蛋白及補體變化的關系Table 3 Relationship between hematuria and serum level of immunoglobulins and complement

表4 病程、血壓與血清免疫球蛋白及補體的關系Table 4 Correlations of course of disease, blood pressure with serum levels of immunoglobulins and complement

表5 血生化指標與血清免疫球蛋白及補體的關系Table 5 Correlations between blood biochemical indexes and serum levels of immunoglobulins and complement

表6 疾病危險度、病理分級與血清免疫球蛋白及補體的關系Table 6 Correlations between the risk of disease, pathological grades and serum levels of immunoglobulins and complement

2.5 腎臟的免疫球蛋白沉積與血清免疫學的關系

腎臟中IgA沉積強度與血清C4呈負相關;腎臟中IgM沉積強度與血清IgG呈負相關,與血清IgM呈正相關;腎臟中C3沉積強度與血清C4呈負相關(見表7)。

3 討論

3.1 IgA腎病概述

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)又稱為Berger病,是一種免疫病理診斷。主要的病理特點是腎小球系膜細胞及系膜外基質增多,其特征性病變是腎小球系膜區(qū)有單純的IgA或以IgA沉積為主的免疫球蛋白沉積,呈塊狀或分散的顆粒狀分布。病變輕重不一,有些患者腎活檢時已表現(xiàn)為慢性硬化性腎炎,也可以有新月體形成,甚至表現(xiàn)為新月體性腎炎。該病可以發(fā)生于任何年齡,但20-40歲最多見,我國為IgA腎病的高發(fā)區(qū),為最常見的原發(fā)性腎小球疾病的病理類型,占腎活檢的30%-40%。我們的資料顯示患者平均年齡(30.53±12.89)歲,IgA腎病患者占我院同期腎活檢的原發(fā)性腎小球疾病患者的34.02%,男性多于女性,與文獻報道一致[4],有血尿者占65.25%,較文獻報道的低[4],血清IgA升高者12.56%,與文獻報道基本一致[4]。關于IgA腎病的診斷,另有報道提示血清IgA濃度與血清C3濃度之比對IgA腎病的診斷有幫助,Ishiguro等[5]的研究首次發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者與非IgA腎病患者比較,血清IgA升高,C3降低,且IgA/C3比值高于非IgA腎病組。有研究進一步發(fā)現(xiàn)血清IgA/C3比值≥4.5可作為鑒別IgA腎病的重要指標,且血清IgA/C3比值≥4.5的患者5年腎臟存活率明顯下降[6,7]。Zhang等[8]的研究認為血清IgA/C3比值≥3.23還可以作為IgA腎病預后不良的指標。祝爽爽等[9]的研究提示血清IgA/C3的診斷截點為2.23。目前關于血清IgA/C3預測IgA腎病的診斷尚未達成統(tǒng)一認識,且血清IgA/C3比值的截點也尚未形成統(tǒng)一標準。本研究提示IgA/C3比值與IgAN的疾病危險度、病理分級無相關性。

表7腎臟免疫球蛋白沉積程度與血清免疫球蛋白及補體的關系
Table7Correlationsbetweenmesangialimmunoglobulindepositionintensityandserumlevelsofimmunoglobulinsandcomplement

免疫熒光沉積強度IgGIgAIgMC3C4 rP rP rPrP rP IgG沉積-0.0190.507-0.0280.334-0.0060.8410.0000.988-0.0260.398IgA沉積-0.0330.2490.0250.3910.0510.0720.0140.634-0.0700.022IgM沉積-0.0920.001-0.0440.1240.1580.000-0.0310.286-0.0580.058C3沉積-0.0070.8060.0480.0970.0340.2400.0070.800-0.0940.002

腎臟熒光C4未常規(guī)做

3.2 IgA腎病臨床表現(xiàn)與免疫球蛋白及補體的關系

3.2.1 病程 病程的長短與血清的IgG、IgA成負相關,可能由于IgA、IgG參與免疫炎癥反應,血清免疫球蛋白消耗,而免疫復合物沉積加重腎小球負擔,延長病程有關[10]；郭宗運等[11]的研究提示伴補體C3沉積的IgA患者,腎臟中位生存時間縮短,目前無病程與血清免疫學指標的其他相關研究的報道。

3.2.2 水腫 有水腫的患者血清IgG低于無水腫的患者,IgA腎病的臨床表現(xiàn)復雜,所有腎小球疾病的臨床表現(xiàn)均可以出現(xiàn)(包括:急性腎炎綜合征、慢性腎炎綜合征、腎病綜合征、急進性腎炎綜合征、隱匿性腎炎綜合征),在臨床上水腫常常出現(xiàn)在腎病綜合征中或有嚴重的低白蛋白血癥的患者,有文獻報道血清IgG與尿蛋白呈負相關,而與血漿白蛋白呈正相關,其主要原因為IgG從尿中丟失所致[12,13]。IgA濃度低于無水腫的患者,有關發(fā)生機制未見報道。

3.2.3 血尿 本研究提示有無血尿與血清的免疫球蛋白及補體指標之間沒有差異,目前未見相關研究。

3.2.4 血壓 本研究提示收縮壓、舒張壓均與血清的IgM呈負相關,而與其他的免疫球蛋白及補體無相關關系,而周曉玲等[7]的研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓與血清C3水平呈負相關,與血清IgA/C3的比值呈正相關。這與本文的研究不一致,還需更多臨床中心的進一步數(shù)據(jù)來明確。

3.3 血清生化指標與血清免疫球蛋白及補體的相關關系

3.3.1 尿蛋白 尿蛋白與血清IgG濃度呈負相關:即尿蛋白越多血清IgG的濃度越低,白蛋白與血清IgG濃度呈正相關,與文獻報道一致[12,13],這可能與IgG更容易通過通透性增加的毛細血管有關。而關于尿蛋白與血清IgA、IgM濃度均呈負相關,與血清C4成正相關,血漿白蛋白與血清IgA、C3濃度呈正相關,目前未見相關研究。

3.3.2 膽固醇 本研究提示膽固醇與血清IgG、IgA呈負相關,與血清C3、C4呈正相關。Moorhead等[14]的研究提出高脂血癥會直接損傷腎小球,引起腎小球毛細血管內皮細胞的損傷及腎間質纖維化,造成脂蛋白大量沉積于腎小管,并激活免疫炎癥反應進一步損傷腎臟。Sampietro等[15]的研究也提示高脂血癥患者的血清C3、C4水平也升高,這可能是因為脂質與免疫炎癥協(xié)同作用,導致腎毒性,破壞系膜細胞膽固醇的動態(tài)平衡,增加對脂質的攝取,減少排出,進而導致腎臟的脂質沉積升高[16]。

3.3.3 腎功能指標 本研究提示血尿素氮、肌酐與血清C3呈負相關。Kim等[17]的研究也表明,血清低C3是IgAN病情進展的獨立危險因素。但血尿素氮、肌酐與血清其他免疫復合物的關系,目前未見相關研究報道。

3.3.4 疾病危險度 本研究提示血清IgG、IgM、C3與IgAN疾病危險度呈負相關,IgA/C3比值與IgAN的疾病危險度無關,目前未見相關研究。

3.3.5 病理分級 本研究提示IgA病理分級與血清IgM呈負相關,但未見相關研究;IgA病理分級與血清IgA無相關性,與研究一致[18];IgA病理分級與IgA/C3比值無關,與任麗等[19]的研究結果一致,但周曉玲等[7]的研究提示IgA腎病的腎臟病理改變程度與血清IgA/C3比值呈正相關,因此還需多中心的大樣本研究進一步明確病理分級與血清免疫學指標的關系。

3.4 病理與血清免疫球蛋白及補體指標相關關系

本研究中,血清IgA與腎臟病理IgA沉積強度無相關性,血清C3與腎臟病理C3沉積強度也無相關性,Moldoveanu等[20]的研究提示IgA腎病患者常常伴有腎組織中IgA、補體C3的沉積,IgA的沉積主要是由于含有多聚體低糖基化的IgA1與相關抗體形成免疫復合物沉積在腎臟,引起腎小球的損害,而補體C3的沉積可能由于補體旁路途徑局部激活系膜細胞,進而沉積在腎小球中有關。吳春林[21]的251例IgAN的血清免疫學研究發(fā)現(xiàn),血清C3、C4水平與腎臟IgA、IgG及補體C3免疫熒光強度評分呈負相關,提示腎小球內免疫復合物沉積,消耗大量血清免疫球蛋白及補體,與本文研究結果不符,因此還需進一步研究證實。

綜上所述,IgA腎病患者普遍存在血清免疫球蛋白的異常,其中IgG、IgA的變化較常見。而有水腫患者的血清IgG、IgA較低,這與尿蛋白、血漿白蛋白、膽固醇、疾病危險度相關。因此,我們應重視血清免疫學與IgAN的關系,為以后探索其規(guī)律性并指導臨床提供更多幫助。