顧志榮 許愛霞 陳其章 薩日娜 楊軍彥 李芳 葛斌

摘要：目的 探討灰色-模糊系統(tǒng)數(shù)學(xué)模型在中醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）組方用藥規(guī)律研究中的應(yīng)用，為臨床用藥及同類型研究提供參考。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）建庫至2017年8月發(fā)表于核心期刊的中醫(yī)治療IPF相關(guān)文獻(xiàn)，采用灰色關(guān)聯(lián)度分析、灰色聚類分析及模糊聚類分析等灰色-模糊系統(tǒng)數(shù)學(xué)模型，挖掘組方規(guī)律及用藥特點(diǎn)。結(jié)果 納入處方191首，涉及藥物227味，使用頻次>5%的藥物有48味，包括黃芪、丹參、當(dāng)歸等；灰色關(guān)聯(lián)度分析及灰色聚類分析均表明，補(bǔ)虛藥（黃芪、冬蟲夏草、北沙參、黨參、白芍等）、化痰止咳平喘藥（浙貝母、川貝母、桑白皮、紫菀等）及活血化瘀藥（川芎、三七、紅花、水蛭等）對中醫(yī)治療IPF的方劑評價系統(tǒng)的影響較大；模糊聚類分析得到核心藥物組合10組，新處方4首。結(jié)論 中醫(yī)治療IPF用藥以補(bǔ)虛、化痰止咳平喘及活血化瘀為主；采用基于灰色-模糊系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型可較客觀、全面地反映其用藥特點(diǎn)和規(guī)律。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)；特發(fā)性肺纖維化；灰色關(guān)聯(lián)度；灰色聚類；模糊聚類；用藥規(guī)律

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.022

中圖分類號：R2-05；R259.63 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）12-0092-05

Abstract： Objective To explore the application of mathematical model based on gray-fuzzy system in the study of TCM in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）； To provide references for clinical medication and similar research. Methods Literature published in the core journals about TCM prescription for IPF from the databases of CNKI， CBM， VIP and Wanfang Data was searched from the establishment to August 2017. The gray correlation analysis， gray clustering analysis and fuzzy clustering analysis based on gray-fuzzy system mathematical model were used to dig the rules of prescription and medication characteristics. Results Totally 191 prescriptions were included in the study， involving 227 kinds of Chinese materia medica. 48 kinds of Chinese materia medica showed frequency > 5%， including Astragali Radix， Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Angelicae Sinensis Radix， etc. Gray correlation analysis and gray clustering analysis showed that tonifying deficiency medicine （Astragali Radix， Cordyceps， Glehniae Radix， Codonopsis Radix and Paeoniae Radix alba）， resolving phlegm and relieving cough and asthma medicine （Fritillariae Thunbergii Bulbus， Fritillariae Cirrhosae Bulbus， Mori Cortex and Asteris Radix et Rhizoma） and activating blood circulation to dissipate blood stasis medicine （Chuanxiong Rhizoma，Notoginseng Radix et Rhizoma， Carthami Flos and Hirudo） had obvious effects on evaluation system of TCM treatment for IPF prescription. Fuzzy clustering analysis obtained ten core medicine groups and four new prescriptions. Conclusion TCM for the treatment of IPF mainly use medicine with efficacy of tonifying deficiency， relieving cough and asthma and activating blood circulation to dissipate blood stasis. The mathematical model based on gray-fuzzy system can reflect the characteristics and rules of medication objectively and comprehensively.

Keywords： TCM； idiopathic pulmonary fibrosis； gray correlation； gray clustering； fuzzy clustering； medication rules

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性、不可逆、進(jìn)行性、纖維化型的間質(zhì)性肺炎。其發(fā)病原因不明，多發(fā)生于成人[1]，且預(yù)后差、死亡率高，明確診斷后中位生存期僅2～3年，5年生存率不足40%，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除肺移植及長期氧療外，尚無有效治療手段[2]。IPF屬中醫(yī)學(xué)“肺痹”“肺痿”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，其病機(jī)為氣虛血瘀、痰瘀互阻、痰熱蘊(yùn)肺。咳喘日久不愈，津液耗傷，肺氣虧損，致使肺葉焦枯，痿弱不用，臨床表現(xiàn)以咳喘短氣、咳吐濁唾涎沫、形體羸瘦等為主。古今醫(yī)家對其治法多樣，組方遣藥各具特色，如益氣祛瘀化痰法、益氣活血通絡(luò)法、益氣豁痰逐瘀法、清肺化痰通絡(luò)法、益氣活血散結(jié)法、補(bǔ)肺益腎活血法、益氣通絡(luò)解毒法等。

中醫(yī)處方是眾多藥物按照中醫(yī)藥理論組合起來的有機(jī)整體，其組成體現(xiàn)了復(fù)雜的“輸入-輸出”非線性映射，是內(nèi)部機(jī)制不清楚、數(shù)學(xué)模型不明確、數(shù)據(jù)信息不完整的信息系統(tǒng)，其特點(diǎn)充分體現(xiàn)了“灰色思維”及“模糊特性”。本研究將灰色-模糊系統(tǒng)的數(shù)學(xué)方法引入中醫(yī)治療IPF組方規(guī)律研究，為高效利用名醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)及該病臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）。檢索范圍均為建庫至2017年8月。檢索策略：設(shè)定標(biāo)題或主題詞為“特發(fā)性肺纖維化”or“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”or“IPF”，并且全文包含“中醫(yī)”or“中藥”or“復(fù)方”or“方劑”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究僅納入發(fā)表在核心期刊的文獻(xiàn)，即來源于2016年版《中國科技核心期刊目錄》、《中文核心期刊要目總覽》（第七版）、中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫來源期刊（2017-2018年度，含擴(kuò)展版）的中醫(yī)方劑治療IPF的文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)類型包括療效分析與病例對照研究；必須包含準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)；必須包括方劑的全部藥物組成，治療組病例數(shù)在20例以上，治療總有效率≥80%。排除重復(fù)發(fā)表、同方異名、同方重復(fù)報道等文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入

按照《中華本草》[3]規(guī)范藥物名稱，按照《中藥學(xué)》[4]對藥物功效進(jìn)行分類，按照《中醫(yī)方劑大辭典》第十一冊附錄“古今度量衡對照”[5]規(guī)范用藥劑量。同種藥物的不同炮制品或用藥部位按不同藥物計(jì)算。

采用Excel2016建立數(shù)據(jù)庫。在閱讀文獻(xiàn)全文的基礎(chǔ)上對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步篩查，提取納入文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，包括方劑名稱、藥物組成與劑量、治療組病例數(shù)、總有效率等。由2名研究者分別獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行核對，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.4 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)采用二分類變量表示，即“0”表示該藥在處方中未出現(xiàn)，“1”表示該藥在處方中出現(xiàn)[6]，由此構(gòu)建中醫(yī)治療IPF的處方矩陣。

建立灰色-模糊系統(tǒng)數(shù)學(xué)模型。對使用頻率（頻次÷處方數(shù)）>5%的藥物與設(shè)定的參考序列之間進(jìn)行灰色關(guān)聯(lián)，最優(yōu)參考序列與最差參考序列分別由納入處方中使用頻率最高的藥物及使用頻率最低的藥物組成，進(jìn)行無量綱化處理后進(jìn)行灰色關(guān)聯(lián)度分析[7]；然后將高頻藥物無量綱化數(shù)據(jù)按照對處方總體系統(tǒng)的重要性分為3個灰類，處于灰類Ⅰ的中藥最為重要（高），處于灰類Ⅱ的中藥重要性居中（中），處于灰類Ⅲ的中藥相對不重要（低）[8]；最后按照構(gòu)建的處方矩陣進(jìn)行模糊相似性評價，并以模糊相關(guān)系數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行聚類分析[9]。模糊聚類能將處方藥物按照常用配伍或功效相近的規(guī)律聚在一起，反映藥對、藥角等固定配伍作為處方基本使用單元的規(guī)律，體現(xiàn)協(xié)同增效、相互促進(jìn)的特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物

經(jīng)篩選，共納入治療IPF處方191首，涉及藥物227味，平均每首處方包含藥物9.34味，用藥總頻次1783次。使用頻率>5%的藥物48味，>10%的藥物27味。其中高頻藥物有黃芪、丹參、當(dāng)歸、甘草、川芎、麥冬、黨參等，見表1。

2.2 高頻藥物功效分類

對使用頻率>5%的48味藥物進(jìn)行功效分類統(tǒng)計(jì)，涉及補(bǔ)虛藥（補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)血藥）17味，包括黃芪、當(dāng)歸、甘草等；化痰止咳平喘藥11味，包括杏仁、浙貝母、半夏等；活血化瘀藥8味，包括丹參、川芎、桃仁等；清熱藥4味，包括黃芩、生地黃、魚腥草等；解表藥3味，包括麻黃、金銀花、炙麻黃；此外，還涉及固澀收斂止帶藥2味、利水滲濕藥1味、平肝息風(fēng)藥1味、溫里藥1味，見表2。

2.3 灰色關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

灰色關(guān)聯(lián)度分析表明，頻次大小與灰色關(guān)聯(lián)度的大小不完全呈正相關(guān)。其中，補(bǔ)虛藥的平均灰色關(guān)聯(lián)度為0.822 0，化痰止咳平喘藥為0.807 6，活血化瘀藥為0.809 8，清熱藥為0.749 9，解表藥為0.720 2，固澀收斂止帶藥為0.696 2，故補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥及活血化瘀藥總體對本研究評價系統(tǒng)影響較大。灰色關(guān)聯(lián)度>0.85的藥物有黃芪、冬蟲夏草、水蛭、浙貝母、北沙參、川芎，共6味，見表2。

2.4 灰色聚類分析結(jié)果

對中醫(yī)治療IPF處方總體系統(tǒng)最為重要的灰類Ⅰ藥物：黃芪、冬蟲夏草、浙貝母、北沙參、川芎、川貝母、白芍、三七、桑白皮、黨參、山藥、紫菀、甘草、山萸肉、人參、紅花，共16味；灰類Ⅱ藥物：水蛭、南沙參、丹參、白術(shù)、桔梗、莪術(shù)、魚腥草、熟地黃、當(dāng)歸、生地黃、蛤蚧、款冬花、炙麻黃、黃芩、瓜蔞、桃仁、玄參、半夏、炙甘草、陳皮，共20味；灰類Ⅲ藥物：麥冬、赤芍、西洋參、杏仁、太子參、紫蘇子、五味子、茯苓、金銀花、麻黃、地龍、附子，共12味。用藥主要為補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥及活血化瘀藥，與灰色關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果一致，見圖1。

2.5 模糊聚類分析結(jié)果

當(dāng)相關(guān)系數(shù)為0.9～1.0時，聚類的10組核心藥物組合：川芎、桃仁、紅花、赤芍，黃芪、丹參、甘草、當(dāng)歸、熟地黃、白芍、黃芩，五味子、山萸肉，桔梗、陳皮，麥冬、黨參、南沙參，太子參、三七、人參，山藥、北沙參，茯苓、白術(shù)，魚腥草、桑白皮，生地黃、玄參。其中川芎、桃仁、紅花配伍，或川芎、桃仁、赤芍配伍，可活血、行氣、止痛，均取血府逐瘀湯之義。黃芪、當(dāng)歸配伍可補(bǔ)氣生血。黃芪、甘草配伍可益氣復(fù)脈。丹參、當(dāng)歸配伍可活血祛瘀止痛。當(dāng)歸、熟地黃、白芍配伍可補(bǔ)血調(diào)血，取四物湯之義。五味子、山萸肉配伍，補(bǔ)肺腎、固精氣、斂肺生津止咳，補(bǔ)中有潤、標(biāo)本兼顧。桔梗、陳皮配伍可健脾燥濕、宣肺祛痰。麥冬、黨參、南沙參配伍補(bǔ)肺氣、養(yǎng)肺陰、潤肺燥。太子參、三七、人參配伍補(bǔ)氣健脾益肺、活血止痛化瘀。山藥、北沙參配伍補(bǔ)肺定喘。茯苓、白術(shù)配伍，共奏健脾滲濕之功，取參苓白術(shù)散之義。魚腥草與桑白皮配伍，為治肺癰、瀉肺喘之要藥。生地黃、玄參配伍，共奏清熱涼血、瀉火養(yǎng)陰之功。

當(dāng)相關(guān)系數(shù)為0.8～1.0時，聚類的4首新處方：麻黃、紫蘇子、桑白皮、魚腥草配伍，治肺癰、瀉肺喘、化痰止咳；款冬花、陳皮、桔梗、川貝母配伍，既宣肺祛痰、止咳平喘，又健脾燥濕、散結(jié)消腫；黃芪、丹參、甘草、當(dāng)歸、熟地黃、白芍、黃芩、五味子、山萸肉、半夏、瓜蔞、蛤蚧、冬蟲夏草、炙甘草、莪術(shù)、水蛭配伍，補(bǔ)氣活血復(fù)脈、化痰止嗽平喘、行氣祛瘀止痛、補(bǔ)肝益腎養(yǎng)陰、清熱生津、消痞散結(jié)，標(biāo)本兼治，可參考作為新處方使用；人參、三七、太子參、紫菀、西洋參、北沙參、山藥合用，大補(bǔ)元?dú)狻⑷幉⒀a(bǔ)、潤肺化痰、活血止痛，補(bǔ)中有消，標(biāo)本兼顧，也可參考作為新處方使用。

3 討論

灰色-模糊系統(tǒng)適用于分析信息量較少而涉及因素較多，以及內(nèi)部機(jī)制不清楚、數(shù)學(xué)模型不明確及數(shù)據(jù)信息不完整的信息系統(tǒng)[10]，而中醫(yī)處方藥物之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)正具備上述體系特點(diǎn)[11]，每味中藥對方劑總體效果均形成了“輸入-輸出”的非線性映射，是一種較好的“灰色”及“模糊”系統(tǒng)。當(dāng)處方中任一味藥物改變，均會產(chǎn)生處方總體效果發(fā)生改變的響應(yīng)，但這種響應(yīng)的具體機(jī)制或規(guī)律目前尚難以采用簡單、線性的數(shù)學(xué)模型加以闡釋，而灰色-模糊數(shù)學(xué)模型與中醫(yī)藥理論及處方內(nèi)部作用機(jī)制的“非量化、模糊性”特點(diǎn)相契合。

本研究所建立的灰色-模糊數(shù)學(xué)模型能處理多維度、殘信息、高價值的臨床處方，并使分析結(jié)果符合臨床特點(diǎn)。通過灰色關(guān)聯(lián)度分析及模糊聚類分析與頻數(shù)分析的比較，發(fā)現(xiàn)各藥物的灰色關(guān)聯(lián)度及模糊相關(guān)系數(shù)與使用頻次并不完全呈正相關(guān)。如使用頻率>20%的藥物為黃芪、丹參、當(dāng)歸、甘草、川芎、麥冬、黨參，而灰色關(guān)聯(lián)度>0.85的藥物為黃芪、冬蟲夏草、水蛭、浙貝母、北沙參、川芎。故僅以藥物使用頻次來判斷與治療IPF的關(guān)聯(lián)度，將產(chǎn)生較大的偏倚。而2種方法均篩選出了以益氣活血、清肺祛瘀為主的藥物組，提示目前中醫(yī)治療IPF的主要治則為補(bǔ)虛、化痰止咳平喘及活血化瘀。模糊聚類分析進(jìn)一步篩選出了可作為治療IPF核心配伍及臨床參考的新處方組合。

對本研究納入的191首治療IPF處方進(jìn)行頻次分析和灰色關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果均表明，組方遣藥以補(bǔ)虛藥（含補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)血藥）、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、清熱藥等為主體。對處方評價系統(tǒng)的總體影響較大的藥物亦為補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥及活血化瘀藥，說明灰色-模糊系統(tǒng)數(shù)學(xué)模型可揭示中醫(yī)處方體系的組成規(guī)律。本研究所挖掘的特色配伍中，體現(xiàn)了活血行氣止痛，補(bǔ)氣生血、益氣復(fù)脈，補(bǔ)血調(diào)血，健脾燥濕、宣肺祛痰，補(bǔ)肺氣、養(yǎng)肺陰、潤肺燥，治肺癰、瀉肺喘，清熱涼血、瀉火養(yǎng)陰等特色規(guī)律，分別從痰、瘀、虛三方面進(jìn)行組方遣藥，符合IPF的病證特點(diǎn)。

藥物對處方總體效果的影響涉及該藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、毒性等諸多效力的復(fù)雜、不可視化貢獻(xiàn)，而每味藥物與其他藥物間的關(guān)系多體現(xiàn)了“1+1>2”或“1+1<2”的作用方式。目前，對于中醫(yī)處方用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘，難點(diǎn)在于基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的可視化提取及科學(xué)數(shù)字化，關(guān)鍵在于建立與處方體系特點(diǎn)適宜的數(shù)學(xué)模型及模型分析結(jié)果的“中醫(yī)藥回歸”，即分析結(jié)果的中醫(yī)理論闡釋與對臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義。本研究建立的灰色-模糊數(shù)學(xué)分析方法數(shù)據(jù)要求及計(jì)算特點(diǎn)與中醫(yī)處方體系本身的特點(diǎn)相契合，一定程度上避免了方法學(xué)問題引起的偏倚及假陽性結(jié)果。

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