王琦 艾常虹 商慶輝

肺炎克雷伯菌屬于革蘭染色陰性腸桿菌科克雷伯菌屬，是醫(yī)院獲得性感染最常見的條件致病菌之一，在免疫缺陷個體、新生兒和老年人中常易引起嚴重的肺炎、尿路感染或血流感染。此外，某些強效的肺炎克雷伯菌菌株可導致社區(qū)獲得性感染?？股啬退幓虻某霈F(xiàn)限制了肺炎克雷伯菌感染治療方案的選擇，目前肺炎克雷伯菌菌株產(chǎn)生的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯酶正在全球性傳播，肺炎克雷伯菌的耐藥情況已十分嚴峻。廣泛應用甚至濫用抗菌藥物是導致細菌耐藥的重要原因之一，國內(nèi)外多項研究表明抗菌藥物的使用量與細菌耐藥性具有一定的相關性[1～3]。本研究通過分析2015～2017年我院抗菌藥物的使用頻度、肺炎克雷伯菌的耐藥情況以及兩者的相關性，進而提出更合理的抗菌藥物應用策略，遏制肺炎克雷伯菌的耐藥進展。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月～2017年12月我院檢驗科從臨床標本中分離出的肺炎克雷伯菌。同例患者按1株計算，標本分別來自住院和門急診患者（包括痰、尿、血、膿液、腹水、膽汁等）。從HYGEA后臺管理子系統(tǒng)中調(diào)取常用的15種抗革蘭陰性桿菌抗菌藥物的使用數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 抗菌藥物使用情況分析 采用世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量法，并參考《新編藥物學》（第17版）確定各藥品的限定日劑量（defined daily dose,DDD），計算藥物的用藥頻度。藥品的消耗量除以相應的DDD值即得抗菌藥物的用藥頻度（defined daily doses,DDDs）；DDDs越大說明此種藥物的使用頻率越高。

1.2.2 細菌耐藥性分析 細菌鑒定采用美國生物梅里埃公司 VITEK2-Compact 全自動微生物鑒定系統(tǒng)，藥敏試驗采用K-B紙片擴散法，按美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（CLSI） 推薦的標準進行評價[4]，并用WHONET軟件進行數(shù)據(jù)處理，獲得肺炎克雷伯菌對各種抗菌藥物的耐藥率。

1.2.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對我院2015～2017年各季度抗菌藥物的使用頻度與肺炎克雷伯菌的耐藥率進行Pearson相關性分析。Pearson相關系數(shù)反映兩個變量線性的相關程度。相關系數(shù)用r表示，r的絕對值越大表明相關性越強。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物使用情況2015～2017年用藥頻度排名居首的均是左氧氟沙星，但整體呈下降趨勢。而哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南西司他丁的消耗量呈逐年上升趨勢，美羅培南的消耗量在2017年較前兩年明顯增加。頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢他啶及頭孢地嗪是我院主要應用的抗菌藥物，整體趨勢較平穩(wěn)。見表1。將抗菌藥物按類別統(tǒng)計，用藥頻度排名前三位的是頭孢菌素類、喹諾酮類和含酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類，三類合計占90%以上。其中頭孢菌素類和喹諾酮類用藥頻度的百分比呈下降趨勢，而含酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類呈明顯上升趨勢，由2015年的16.82%增加到2017年的24.23%；此外，氨基糖苷類和四環(huán)素類用藥頻度呈下降趨勢，非典型β-內(nèi)酰胺類的用藥程度呈上升趨勢。值得關注的是，碳青酶烯類的用藥頻度及其百分比在2017年顯著升高，提示細菌耐藥情況愈發(fā)嚴峻。見表2。

表1 2015～2017年抗菌藥物的用藥頻度

表2 2015～2017年各類抗菌藥物的用藥頻度及百分比

2.2 肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率2015～2017年檢出的肺炎克雷伯菌的菌株數(shù)逐漸增多，體外實驗對抗菌藥物的耐藥率均低于40%，但對部分抗菌藥物的耐藥率呈逐年升高趨勢，2017年較2015年，對頭孢菌素類的頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率分別增加17.92%、17.25%、11.03%、1.59%，對氨基糖苷類的阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素的耐藥率分別增加14.69%、16.74%、18.75%，含酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類的氨芐西林/舒巴坦的耐藥率增加16.31%。此外，對部分抗菌藥物的耐藥率在2016年增長6%～12%，在2017年有所下降，包括含酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類的阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦，碳青霉烯類的美羅培南、亞胺培南/西司他丁，磺胺類的復方磺胺甲噁唑及頭霉素類的頭孢西??；其中肺炎克雷伯菌對含酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類和碳青酶烯類的耐藥率增長，表明多重耐藥甚至全耐藥現(xiàn)象愈發(fā)增多，給臨床用藥帶來嚴峻的挑戰(zhàn)。見表3。

表3 2015～2017年肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率（%）

2.3 抗菌藥物使用頻度與肺炎克雷伯菌耐藥率的皮爾遜相關性分析肺炎克雷伯菌對頭孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南的耐藥率與這4種抗菌藥物的用藥頻度無顯著相關性（P＞0.05）。肺炎克雷伯菌對阿米卡星、妥布霉素的耐藥率分別與阿米卡星、妥布霉素使用頻度呈負相關，相關系數(shù)分別為 -0.610、-0.767（P＜0.05）。肺炎克雷伯菌對頭孢他啶的耐藥率與頭孢他啶的使用頻度呈正相關，相關系數(shù)為0.629（P＜0.05）。見表4。

抗菌藥物應用對其它藥物耐藥影響的皮爾遜分析結(jié)果如下：肺炎克雷伯菌對頭孢他啶的耐藥率與頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦的使用頻度呈正相關，相關系數(shù)分別為 0.706、0.625（P＜0.05）；與頭孢孟多的使用頻度呈負相關，相關系數(shù)為-0.795（P＜0.05）。肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟的耐藥率與氨曲南、頭孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦的使用頻度呈正相關，相關系數(shù)分別為0.687、0.764、0.583（P＜0.05）；與頭孢孟多及亞胺培南西司他丁的使用頻度呈負相關，相關系數(shù)分別為-0.599、-0.582（P＜0.05）。肺炎克雷伯菌對頭孢噻肟的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦的使用頻度呈正相關，相關系數(shù)為0.784（P＜0.05）；與妥布霉素的使用頻度呈負相關，相關系數(shù)為-0.928（P＜0.05）。肺炎克雷伯菌對氨芐西林舒巴坦的耐藥率與頭孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦及頭孢哌酮舒巴坦的使用頻度呈正相關，相關系數(shù)分別為 0.595、0.687、0.708（P＜0.05）；與頭孢孟多的使用頻度呈負相關，相關系數(shù)為-0.591（P＜0.05）。

表4 抗菌藥物使用頻度與肺炎克雷伯菌的耐藥率的Pearson相關性分析

3 討論

本研究顯示，我院肺炎克雷伯菌對頭孢菌素類、氨基糖苷類的耐藥率呈逐年升高趨勢，其原因可能是肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株的檢出率逐漸增高。2016年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株的檢出率已達到25.2%，產(chǎn) ESBL株對青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類等的耐藥率均顯著高于非產(chǎn)ESBL株[5]，從而使得肺炎克雷伯菌對以上幾類抗菌藥物的耐藥率逐年增加。與2016年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)相比，我院肺炎克雷伯菌對頭孢呋辛的耐藥率低15.8%，對頭孢他啶的耐藥率低11.4%，對頭孢噻肟的耐藥率低15.1%，對頭孢吡肟的耐藥率低12.7%，對頭孢西丁的耐藥率低7.5%，對阿米卡星的耐藥率低2.7%，對氨芐西林舒巴坦的耐藥率低13.3%，對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率低8.0%，對美羅培南的耐藥率低8.5%，對亞胺培南的耐藥率低6%。比較結(jié)果顯示，我院肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率均低于全國平均水平，分析其原因：一方面是我院廣譜抗菌藥物品種少，喹諾酮類、頭孢三代、含酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類和碳青酶烯類各有兩種；另一方面是地域差異導致，我院位于人口稀少的偏遠地區(qū)，抗菌藥物使用總量遠低于人口密集的內(nèi)陸及沿海城市，因此一定程度上從側(cè)面證實抗菌藥物的使用頻度與耐藥性具有相關性。

本研究的相關性分析顯示，我院肺炎克雷伯菌對頭孢他啶的耐藥率與頭孢他啶的使用頻度呈正相關（P＜0.05），說明頭孢他啶使用頻度的增加是導致自身耐藥的原因，因此可以考慮輪換抗菌藥物品種，減少頭孢他啶的使用對肺炎克雷伯菌耐藥性正相關的影響。本研究還發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌對阿米卡星、妥布霉素的耐藥率分別與阿米卡星、妥布霉素使用頻度呈負相關（P＜0.05），而且我院阿米卡星的耐藥率較低，提示阿米卡星可做為肺炎克雷伯菌輕中度感染的有效藥物，或是作為重癥感染時聯(lián)合用藥的選擇之一。

此外，頭孢呋辛的使用頻度與肺炎克雷伯菌對頭孢他啶、頭孢吡肟及氨芐西林舒巴坦的耐藥率呈正相關（P＜0.05），哌拉西林他唑巴坦的使用頻度與肺炎克雷伯菌對頭孢噻肟、頭孢吡肟及氨芐西林舒巴坦的耐藥率呈正相關（P＜0.05），頭孢哌酮舒巴坦的使用頻度與肺炎克雷伯菌對頭孢他啶、氨芐西林舒巴坦的耐藥率呈正相關（P＜0.05）；說明頭孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦及頭孢哌酮舒巴坦的使用頻度與肺炎克雷伯菌的耐藥性密切相關?？紤]到2017年我院肺炎克雷伯菌對頭孢呋辛的耐藥率接近40%，因此不建議頭孢呋辛用于肺炎克雷伯菌感染的經(jīng)驗性治療。哌拉西林他唑巴坦和頭孢哌酮舒巴坦因其抗菌譜廣、耐酶、抗菌作用強等特點，使用頻度逐漸增加，考慮到其對肺炎克雷伯菌耐藥性的影響，應進一步限制其使用；但對于肺炎克雷伯菌的治療，我院哌拉西林他唑巴坦的耐藥率一直低于10%，仍是肺炎克雷伯菌感染的一線藥物。我院雖沒有肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮舒巴坦的耐藥數(shù)據(jù)，但參考CHINET數(shù)據(jù)，肺炎克雷伯菌對哌拉西林他唑巴坦及頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率基本一致，因此頭孢哌酮舒巴坦也是肺炎克雷伯菌感染的一線藥物。

本研究與同類關于抗菌藥物使用頻度和肺炎克雷伯菌耐藥率的Pearson相關性分析相比，未能發(fā)現(xiàn)影響碳青霉烯類耐藥率的相關結(jié)論。何清華等[6]研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與碳青霉烯類藥物的使用量呈正相關（P＜0.05）。陳虎等[2]研究發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率與頭孢菌素類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類的用量呈正相關（P＜0.05）。展冠軍等[7]研究發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦、氨曲南及亞胺培南的使用量呈正相關（P＜0.05）。綜合以上相關研究結(jié)論，可充分說明肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與多種抗菌藥物的使用頻度密切相關，隨著抗菌藥物的使用頻度進一步增加，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯的耐藥率也將進一步提高；有研究預測到2030年肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率將達到52.8%（95% CI 16.3～89.3）[8]。

本研究通過對我院近三年的數(shù)據(jù)進行分析，得出我院抗菌藥物使用頻度及肺炎克雷伯菌耐藥性的變化趨勢，同時確定了我院抗菌藥物的使用頻度與細菌耐藥性之間的相關性，進而提出肺炎克雷伯菌感染時抗菌藥物的應用策略。盡管由于樣本數(shù)量等原因使得本研究結(jié)果具有一定局限性，但通過本研究結(jié)論可以警示臨床醫(yī)生和臨床藥師細菌耐藥的嚴峻性，加強臨床醫(yī)生與臨床藥師之間的合作交流，促進抗菌藥物的合理使用，延緩細菌耐藥的進程。