周明敏 劉育

心-心交感神經(jīng)反射(cardio-cardiac sympathetic reflexes,CCSR)是調(diào)節(jié)心血管活動的重要反射之一。Malliani等[1]通過分離并記錄T3的傳入神經(jīng)纖維活性發(fā)現(xiàn)冠狀動脈短暫閉塞可以引起大部分傳入神經(jīng)纖維活性明顯增加并進一步引起心率和血壓興奮性改變,迷走神經(jīng)切斷不影響上述改變,據(jù)此提出心-心交感神經(jīng)反射這一概念。心臟受機械或化學(xué)刺激后主要激活心交感傳入神經(jīng)纖維,并將信息傳遞到大腦心血管中樞,進而興奮交感傳出神經(jīng)纖維,引起交感神經(jīng)活動增強,觸發(fā)興奮性的心臟反射,以及心臟內(nèi)在和外在交感神經(jīng)重構(gòu)[2－4]。大量基礎(chǔ)和臨床研究顯示,交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是引發(fā)室性心律失常(ventricular arrhythmias,VAs)和心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)的重要機制,而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可以減少VAs和SCD的發(fā)生[5]。筆者就CCSR與VAs的關(guān)系進行綜述。

1 CCSR的解剖環(huán)路

心臟同時具有交感和迷走傳入神經(jīng)纖維末梢分布,其中交感傳入神經(jīng)末梢主要存在于心外膜。作為CCSR的感受器,交感傳入神經(jīng)纖維可以感知心室擴張的機械性刺激或者各種內(nèi)外源性的化學(xué)物質(zhì)(如乳酸、腺苷、緩激肽、內(nèi)皮素、血栓素A2、5-羥色胺、組胺、活性氧等)的刺激,并通過細(xì)的有髓鞘Aδ類神經(jīng)纖維及無髓鞘C類神經(jīng)纖維傳入[6]。心交感傳入神經(jīng)的傳入信號通過脊髓背根到達脊髓后角,隨脊髓上行投射到孤束核中繼進而投射到室旁核,通過室旁核發(fā)出下行傳出纖維到延髓頭端腹外側(cè)區(qū),進而通過支配脊髓中間外側(cè)柱來控制交感傳出神經(jīng)活動。此外,這條腦干神經(jīng)通路也受到皮層、皮層下、腦干等各級中樞的調(diào)控,其中島葉皮質(zhì)、杏仁核、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核,孤束核,延髓腹外側(cè)區(qū)構(gòu)成所謂的“中樞自主網(wǎng)絡(luò)”,共同調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)以維持機體神經(jīng)平衡[7]。解剖學(xué)上,心臟交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元位于脊髓第1～5胸段的中間外側(cè)柱,發(fā)出節(jié)前交感神經(jīng)纖維穿過白交通支進入交感神經(jīng)干,在節(jié)后神經(jīng)元(星狀神經(jīng)節(jié)和頸交感神經(jīng)節(jié))內(nèi)換元后,發(fā)出節(jié)后神經(jīng)纖維與心副交感神經(jīng)纖維組成心臟神經(jīng)叢,支配心臟[8]。

2 CCSR傳入通路與VAs

Cheng等[9]研究顯示,缺失酸敏感離子通道3型(ASIC3)基因的小鼠,其心率變異性分析中的低頻成分(主要反映交感活性)和心肌缺血應(yīng)激導(dǎo)致的血壓增幅明顯低于正常小鼠。當(dāng)給予高劑量的異丙腎上腺素試圖誘發(fā)VAs時,ASIC3-/-小鼠顯示出更低的竇性心率和室性心動過速(簡稱室速)頻率。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn),心外膜應(yīng)用樹膠脂毒素(resiniferatoxin,RTX)選擇性快速降解含瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV-1)的心交感傳入神經(jīng)末梢從而中斷CCSR,可以降低慢性心力衰竭SD大鼠左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)下游的交感傳出神經(jīng)活性并降低尿液中去甲腎上腺素水平。

心臟傳入纖維神經(jīng)元胞體主要位于T1～T5脊髓節(jié)段的胸脊神經(jīng)節(jié)內(nèi),脊神經(jīng)背根是心交感傳入纖維信息輸入的必經(jīng)之路。Lujan等[11]研究顯示,切除雙側(cè)T1～T5背根神經(jīng)節(jié)阻滯脊髓傳入神經(jīng),明顯增加清醒SD大鼠冠狀動脈左主干短暫閉塞所致的心臟急性缺血后持續(xù)性室速出現(xiàn)的時間閾值[(7.0±0.7)min vs(4.3±0.3)min,P＜0.05]和降低代謝需求(表現(xiàn)為更低的心率-收縮壓乘積)。Howard-Quijano等[12]研究中利用56-電極尼龍網(wǎng)動態(tài)監(jiān)測豬急性心肌缺血后的心臟激動恢復(fù)間期(activation recovery interval,ARI)和復(fù)極化離散度等心臟電生理指標(biāo),發(fā)現(xiàn)脊髓神經(jīng)刺激(spinal cord stimulation,SCS)(T1～T4節(jié)段)可以改善缺血心肌ARI的減少和心臟復(fù)極化離散度的增加,并減少心肌缺血后VAs的發(fā)生(室性早搏總數(shù):17 vs 105;室速總數(shù):1 vs 25),但在正常心臟中沒有觀察到相應(yīng)電生理指標(biāo)改變,提示SCS是通過減少局部心肌急性缺血后的傳入信號,進而抑制CCSR中傳出通路的激活,繼而起到改善心臟電生理和減少急性心肌缺血后VAs的作用。Wang等[13]研究中將犬分為假手術(shù)組和SCS組,其中SCS組于SCS刺激1 h后建立急性心肌梗死模型,發(fā)現(xiàn)SCS可以通過減少左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)活性[頻次:(62±22)次/分vs(99±34)次/分];振幅:[(0.18±0.05)m V vs(0.41±0.12)m V]與功能[50V:(38.6%±11.0%)vs(54.8%±17.3%)]和循環(huán)血液中兒茶酚胺水平,穩(wěn)定心室電生理,進而減少急性心肌缺血后1 h VAs的發(fā)生[室速:(2.45±0.34)次/小時vs(4.37±2.31)次/小時;心室顫動:6.67%vs 46.67%)]。這些研究結(jié)果提示阻斷始動的交感傳入神經(jīng)通路可抑制心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活,發(fā)揮抗心律失常的作用。

3 CCSR傳出通路與VAs

對于CCSR傳出通路的干預(yù)除了傳統(tǒng)的β受體阻滯劑外,還可通過可逆性或者永久性阻斷交感傳出通路的各個環(huán)節(jié),抑制CCSR激活的終末共同通路,減少VAs和SCD的發(fā)生。

Bourke等[14]報道8例接受胸段硬膜外麻醉(thoracic epidural anesthesia,TEA)的難治性VAs患者,在TEA前后連續(xù)監(jiān)測心電圖發(fā)現(xiàn)其中6例患者VAs發(fā)生明顯減少(≥80%),提示TEA可以通過阻滯雙側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)近端,穩(wěn)定心臟電生理,從而發(fā)揮抗VAs的效果。

星狀神經(jīng)節(jié)是交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)心臟功能的重要通路,主要由頸下神經(jīng)節(jié)和第1胸神經(jīng)節(jié)融合形成。Ajijola等[15]將心肌病合并難治性VAs而接受左側(cè)心臟去交感神經(jīng)術(shù)(cardiac sympathetic denervation,CSD)患者的星狀神經(jīng)節(jié)與來自對照受試者的星狀神經(jīng)節(jié)進行對比,發(fā)現(xiàn)前者的星狀神經(jīng)節(jié)中存在著明顯的氧化應(yīng)激(脂褐素沉積神經(jīng)元百分比:26.3%±6.3%vs 16±7.6%),炎性細(xì)胞浸潤(炎性細(xì)胞浸潤百分比＞60%),神經(jīng)化學(xué)重構(gòu)[中等程度顯色的酪氨酸羥化酶(TH)陽性神經(jīng)元增多:50%±10.1%vs 26.6%±5.6%;高度顯色的TH陽性神經(jīng)元減少:43.4%±11.1%vs 70.9%±5.2%]和衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的激活(表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白陽性神經(jīng)元增加),提示星狀神經(jīng)節(jié)重構(gòu)與VAs的發(fā)生密切相關(guān)。臨床應(yīng)用上,Vaseghi等[16]在近期的研究中報道了121例因難治性室速或室速風(fēng)暴(定義為24 h內(nèi)發(fā)生3次以上的室速)而接受胸腔鏡下左側(cè)或雙側(cè)CSD的結(jié)構(gòu)性心臟病(定義為左室射血分?jǐn)?shù)＜0.55)患者,隨訪(1.5±1.4)年,其埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)放電頻次較術(shù)前1年明顯改善[(2.0±4.3)次/年vs(18±30)次/年],其中雙側(cè)CSD比左側(cè)CSD似乎預(yù)后更好,可能與單側(cè)CSD后對側(cè)神經(jīng)節(jié)發(fā)生神經(jīng)重構(gòu)相關(guān)[17]。

Marshall韌帶(ligament of marshall,LOM)靠近左上肺靜脈的遠端主要分布著交感神經(jīng),參與構(gòu)成CCSR的傳出部分。高頻刺激LOM遠端可以誘發(fā)VAs,而通過射頻消融或無水乙醇消融LOM遠端,可以阻斷CCSR傳出部分的激活,進而減少VAs發(fā)生[18]。

心肌梗死后同時存在局部交感去神經(jīng)支配、交感神經(jīng)過度支配和交感神經(jīng)芽生等異質(zhì)性改變。Fallavollita等[19]的研究中,利用正電子發(fā)射計算機斷層掃描11C標(biāo)記左旋間羥基麻黃素顯像評估缺血性心臟病患者心肌組織中交感神經(jīng)去支配的情況,其中發(fā)生SCD的患者存在明顯交感神經(jīng)去支配(左室顯像范圍:26%±11%vs 33%±10%),提示心臟的交感神經(jīng)去支配可作為VAs和SCD發(fā)生的預(yù)測因素。Gardner等[20]研究發(fā)現(xiàn),小鼠急性心肌缺血或缺血再灌注后,位于心肌瘢痕區(qū)的硫酸軟骨素蛋白通過結(jié)合神經(jīng)元型蛋白酪氨酸磷酸酶受體σ(neuronal protein tyrosine phosphatase receptorσ,PTPσ)抑制TH陽性交感神經(jīng)纖維對于瘢痕區(qū)的再支配,造成瘢痕區(qū)的去神經(jīng)支配,增加CCSR傳出神經(jīng)末梢對心肌支配的異質(zhì)性,增加異丙腎上腺素誘發(fā)的心律失常發(fā)生。西格瑪內(nèi)肽(intracellular sigma peptide,ISP)可以通過競爭性結(jié)合PTPσ進而恢復(fù)TH陽性交感神經(jīng)纖維對于梗死區(qū)心肌的正常支配,減少心肌交感神經(jīng)分布的異質(zhì)性,降低VAs和SCD發(fā)生的易感性。

4 CCSR中樞部分與VAs

CCSR是一個閉環(huán)的反饋控制系統(tǒng),其中樞部分接受來自心臟的傳入信號,不僅引起疼痛和情緒的變化,還通過對雙側(cè)島葉皮層、扣帶回、杏仁核和下丘腦等神經(jīng)核團進行多層次信號整合,進而對自主神經(jīng)傳出部分和心臟產(chǎn)生影響。

臨床上,缺血性腦卒中發(fā)病后3個月內(nèi),4%的患者死于心血管事件,19%的患者經(jīng)歷過嚴(yán)重的心血管事件,包括急性心肌梗死,室速,心室顫動,中到重度的心力衰竭[21]。蛛網(wǎng)膜下腔出血后,心肌中交感神經(jīng)末梢兒茶酚胺的釋放增加,心肌間質(zhì)中高濃度的兒茶酚胺可導(dǎo)致肌細(xì)胞鈣超載和壞死、心臟收縮功能障礙和交感神經(jīng)末梢本身的損傷,進而增加惡性心律失常的風(fēng)險[22]。研究顯示,中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是島葉皮質(zhì)的損害,可能破壞自主神經(jīng)間的平衡,增加血液中兒茶酚胺水平而引起“交感風(fēng)暴”,導(dǎo)致心肌損害和心肌頓抑,增加VAs及SCD的發(fā)生率[23]。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對于心臟不同部位的神經(jīng)支配存在差異,單側(cè)皮層或腦干的刺激可能增加心臟有效不應(yīng)期和復(fù)極化的離散度,進而增加折返性VAs發(fā)生的可能性[24]。

除了腦器質(zhì)性病變外,精神心理因素似乎也對VAs的發(fā)生有著很大的影響。Critchley等[25]通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像發(fā)現(xiàn)應(yīng)激可以誘導(dǎo)中腦單側(cè)血流變化,導(dǎo)致心臟復(fù)極化不均一性顯著增加(表現(xiàn)為總QRS/T夾角余弦的降低和T波殘余的增加),提示心律失常事件的易感性增加。Steinberg等[26]研究顯示,大規(guī)模群體應(yīng)激事件后1個月內(nèi),植入ICD的患者快速性VAs的發(fā)生風(fēng)險增加2.3倍,提示這種亞急性應(yīng)激狀態(tài)可以增加VAs的發(fā)生。冠心病患者當(dāng)其精神壓力增加時,增加心臟T波電交替[(24.7±1.7)μV vs(15.8±0.8)μV,P＜0.05],提示發(fā)生VAs和SCD的風(fēng)險增加[27]。Khawaja等[28]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素濃度和血漿兒茶酚胺濃度升高,提示交感腎上腺系統(tǒng)亢進。Agelink等[29]對抑郁癥患者進行了心率變異性分析,發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者心率變異性中低頻成分/高頻成分較正常對照組增加[(3.86±3.22)vs(2.33±2.07),P＜0.05]。抑郁癥患者更易發(fā)生心律失常,其機制可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、炎癥因子的分泌增加、ω-3脂肪酸的缺乏相關(guān)[30]。

神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域可以通過光遺傳學(xué)技術(shù)和基因轉(zhuǎn)移技術(shù)等手段來調(diào)控中樞特定神經(jīng)核團的活動,Machhada等[31]通過顱內(nèi)注射以慢病毒為載體并由迷走神經(jīng)運動背核(dorsal vagal motor nucleus,DVMN)特異性表達的轉(zhuǎn)錄因子Phox2激活的方式使得果蠅Allatostatin受體基因特異性表達于DVMN中,顯微輸注Allatostatin至小腦延髓池中可以使得表達果蠅Allatostatin受體的DVMN的神經(jīng)活性受到特異、快速并可逆的抑制(DVMN神經(jīng)活性:1.2±0.1 Hz vs 2.3±0.2 Hz),進而調(diào)節(jié)其針對心臟的自主神經(jīng)輸出活性,可對心臟的電生理和VAs的發(fā)生進行干預(yù)。

5 展望

CCSR作為調(diào)節(jié)心血管功能的重要反射,從多個層次將中樞與心臟有機結(jié)合。通過針對CCSR傳入和傳出等各個解剖層次的干預(yù),可阻斷CCSR的激活,減少VAs和SCD的發(fā)生,而反射中樞對于CCSR的影響和針對中樞的調(diào)控手段也不容忽視。CCSR作為完整的反射結(jié)構(gòu),將其作為一個整體來進行干預(yù),不僅考慮短時間內(nèi)的干預(yù)效果,同時也需要考慮長期干預(yù)后對CCSR和機體正常生理功能的影響,協(xié)調(diào)自下而上以及自上而下各個層次之間的相互協(xié)調(diào),最終保持整個機體的穩(wěn)態(tài)是十分有必要的,也是未來靶向微創(chuàng)干預(yù)自主神經(jīng)系統(tǒng)的必然趨勢。