宋 堯，溫愛萍，郭 王（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 00050；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 00050）

1 臨床資料

患者，女性，70歲，2015年10月8日因骨質(zhì)疏松規(guī)律服用阿侖膦酸鈉片（福善美，70 mg，qw）、骨化三醇軟膠囊（蓋三淳，0.5 μg，qd）、碳酸鈣D3片（鈣爾奇D，600 mg，bid），并使用鮭魚降鈣素噴鼻劑[金爾力，2噴（每噴含20 μg鮭魚降鈣素），bid]規(guī)律復(fù)診于我院骨科。多次血生化檢查，血清矯正鈣濃度穩(wěn)定于2.28 ～ 2.48 mmol·L-1、血肌酐穩(wěn)定于116.8 ～ 130.3 μmol·L-1，尿素氮穩(wěn)定于11.29 ～ 12.61 mmol·L-1。自2016年12月20日起，停用鮭魚降鈣素噴鼻劑，其余治療骨質(zhì)疏松藥品的用法用量未變。2017年2月24日復(fù)查血生化發(fā)現(xiàn)血清矯正鈣濃度2.91 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐197.5 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮16.47 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）均較前明顯升高。于2017年3月10日就診于腎內(nèi)科，遵醫(yī)囑停用碳酸鈣D3片，將骨化三醇軟膠囊劑量調(diào)整為0.25 μg，qn。2017年6月1日復(fù)查血生化，血清矯正鈣濃度2.43 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐139.4 μmol·L-1（53.0 ～115.0 μmol·L-1），尿素氮12.95 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。2017年8月13日再次復(fù)查血生化血清矯正鈣濃度2.47 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐125.3 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮11.29 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。

患者于2017年8月16日，因骨質(zhì)疏松就診于骨科，再次服用碳酸鈣D3片（600 mg，bid）、骨化三醇軟膠囊（0.5 μg，qd），并使用鮭魚降鈣素噴鼻劑（2噴，qd）。自2017年8月30日起停用鮭魚降鈣素噴鼻劑，其余治療骨質(zhì)疏松藥物的用法用量均不變。2017年9月15日復(fù)查血生化，再次出現(xiàn)血清鈣、血肌酐、尿素氮同時(shí)升高，血清矯正鈣濃度2.79 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐267.63 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 mmol·L-1），尿素氮22.11 mmol·L-1（3.10 ～8.80 mmol·L-1）。2017年9月20日就診于腎內(nèi)科，遵醫(yī)囑停用碳酸鈣D3片（鈣爾奇D）、骨化三醇軟膠囊（蓋三淳）。2017年10月2日復(fù)查血生化，血清矯正鈣濃度2.26 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐117.8 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮11.83 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。

2 討論

骨質(zhì)疏松癥是最常見的慢性骨骼疾病，特征是骨礦物質(zhì)含量下降、骨組織微結(jié)構(gòu)破環(huán)和骨強(qiáng)度降低[1]。它可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。隨著人口老齡化日趨嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松已成為我國面臨的重要公共健康問題。針對(duì)防治骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施[2]，除了調(diào)整生活方式，還應(yīng)服用骨健康基本補(bǔ)充劑，如：鈣劑和維生素D。

高鈣血癥是血清總鈣高于2.75 mmol·L-1或血清離子鈣高于1.75 mmol·L-1的一種臨床急癥。血鈣低于3.0 mmol·L-1時(shí)，常沒有癥狀或癥狀較輕，而當(dāng)血鈣濃度大于3.5 ～ 4.0 mmol·L-1時(shí)，大部分患者都會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀，即發(fā)生高鈣危象甚至危及生命，需緊急處理。高鈣血癥可以導(dǎo)致腎間質(zhì)鈣鹽沉積進(jìn)而引起腎衰竭。除此之外高鈣血癥還可引起嚴(yán)重心律失常和呼吸衰竭進(jìn)而導(dǎo)致死亡[3]。因高鈣血癥的癥狀沒有特異性，在臨床上很容易引起誤診，延誤患者的診治。

2.1 治療中導(dǎo)致高血鈣原因分析

生理狀態(tài)下，體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)主要由甲狀旁腺激素、降鈣素、1,25-二羥維生素D這三種激素共同調(diào)節(jié)，而參與調(diào)節(jié)的器官包括骨骼、腸道和腎臟，期間任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致血鈣異常。高鈣血癥病因有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、惡性腫瘤、維生素D或鈣的過量吸收、異位1,25-二羥維生素D產(chǎn)生、1,25-二羥維生素D降解受損等[4]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、惡性腫瘤兩者占高鈣血癥絕大多數(shù)比例[5]。前者因甲狀旁腺激素分泌過多，導(dǎo)致磷排泄增加、腎對(duì)鈣的重吸收增加和骨吸收增加進(jìn)而出現(xiàn)高鈣血癥。后者主要是因?yàn)槟[瘤直接浸潤、轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的局部溶骨性改變或腫瘤分泌體液因子引起骨吸收增強(qiáng)，引發(fā)高鈣血癥?；颊哂?017年9月20日測得全段甲狀旁腺素為19.75 pg·mL-1（11.00 ～ 62.0 pg·mL-1），2017年10月11日經(jīng)監(jiān)測患者免疫球蛋白固定電泳無異常，且胸片、腹部超聲及各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均為陰性，可排除兩大導(dǎo)致高鈣血癥的原因，考慮藥物因素所致。

2.2 藥物使用導(dǎo)致高血鈣癥的原因

詢問患者在發(fā)生高血鈣期間應(yīng)用的所有藥物，發(fā)現(xiàn)除治療骨質(zhì)疏松的藥物，其余藥物用法用量均無改變?；颊邇纱斡昧讼嗤贩N相同劑量的藥物治療骨質(zhì)疏松，即阿侖膦酸鈉片（福善美，70 mg，qw）、骨化三醇軟膠囊（蓋三淳，0.5 μg，qd）、碳酸鈣D3片（鈣爾奇D，600 mg，bid）、鮭魚降鈣素噴鼻劑（金爾力，2噴，bid）。我國營養(yǎng)學(xué)會(huì)制定成年人推薦鈣攝入量800 mg·d-1（元素鈣量）是獲得理想骨峰值、維護(hù)骨骼健康的適宜劑量，絕經(jīng)后婦女和老年人推薦鈣攝入量為1000 mg·d-1[6]。營養(yǎng)調(diào)查顯示我國居民每日膳食約攝入元素鈣400 mg，故尚需補(bǔ)充元素鈣約500 ～ 600 mg·d-1[2]。碳酸鈣D3片中每片含元素鈣600 mg，患者一天服用2片，攝入鈣元素超出標(biāo)準(zhǔn)。骨化三醇的藥理作用是促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收并調(diào)節(jié)骨的礦化。治療骨質(zhì)疏松時(shí)，以0.25 μg每日1次或2次或0.5 μg每日1次的劑量應(yīng)用總體是安全的，長期使用時(shí)不宜同時(shí)補(bǔ)充較大劑量的鈣劑[2]，但需要注意的是，患者服用的碳酸鈣D3片每片含維生素D 125 IU，經(jīng)體內(nèi)代謝可轉(zhuǎn)化為骨化三醇發(fā)揮作用，此時(shí)患者攝入的骨化三醇可能超過了每日0.5 μg的推薦標(biāo)準(zhǔn)，并且骨化三醇軟膠囊（蓋三淳）的說明書在用法用量中明確寫出應(yīng)用骨化三醇的先決條件是足量但不過量的鈣攝入，每日總鈣攝入量不應(yīng)超過1000 mg，且用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測血鈣、血尿素氮、肌酐。有研究顯示，在每日攝入鈣總量為1000 ～ 1200 mg的情況下，每日服用0.5 μg的骨化三醇，高血鈣的發(fā)生率相對(duì)較高[7-8]。鮭魚降鈣素主要通過降低破骨細(xì)胞的活性和數(shù)目，直接抑制骨吸收，減慢骨轉(zhuǎn)換，輕度降低血鈣水平，其次可以抑制腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收，增加尿鈣、磷的排泄[9]?；颊咴诔瑒┝糠免}劑的情況下并未出現(xiàn)高血鈣，考慮是同時(shí)使用鮭魚降鈣素噴鼻劑的緣故。當(dāng)2次停用鮭魚降鈣素噴鼻劑后，出現(xiàn)血肌酐和尿素氮的升高且均伴有高血鈣，患者未接受其他特殊治療立即將碳酸鈣D3片和骨化三醇軟膠囊減量，數(shù)天后患者矯正離子鈣濃度、血肌酐均恢復(fù)至基線水平?？紤]患者在慢性腎功能不全的基礎(chǔ)上發(fā)生的2次急性腎損傷都是由高血鈣引起。高鈣血癥導(dǎo)致急性腎損傷的機(jī)理可能是停用鮭魚降鈣素噴鼻劑后，骨吸收不被抑制，同時(shí)鈣、磷排泄相對(duì)降低，血鈣增高直接收縮腎血管，若當(dāng)高鈣血癥持續(xù)時(shí)間較長時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著癥的發(fā)生[10-12]。

2.3 患者的基礎(chǔ)疾病

值得注意的是，前文所陳述的這些藥物推薦劑量是針對(duì)腎功能正常的患者，而此患者合并慢性腎功能不全。在該情況下，超出推薦劑量應(yīng)用鈣劑和骨化三醇可能更容易發(fā)生高鈣血癥。原因可能是腎功能不全的患者尿鈣的排泄會(huì)減少[13]。這就要求醫(yī)師在治療合并慢性腎臟病的骨質(zhì)疏松患者時(shí)對(duì)于選擇鈣劑和活性維生素D的劑量應(yīng)更加慎重。

綜上，通過本例慢性腎臟病患者骨質(zhì)疏松治療期間發(fā)生高鈣血癥致腎損傷的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，臨床藥師認(rèn)為，鈣劑和骨化三醇制劑聯(lián)合應(yīng)用治療骨質(zhì)疏松期間應(yīng)注意藥物的用法用量，特別是針對(duì)合并有慢性腎功能不全的患者。另外慢性腎功能不全患者經(jīng)常服用含有鈣劑的α-酮酸，這將使患者的鈣攝入量進(jìn)一步增加。所以治療骨質(zhì)疏松時(shí)還應(yīng)注意患者是否合用其他含有鈣成分的藥物。