楊 亮 李曉東 付 俊 龐 咪 宋 佳 李 剛 馬明明

河南大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003

皮肌炎易侵犯多臟器、多系統(tǒng)，臨床比較復(fù)雜，皮膚損害是皮肌炎的一個(gè)重要特征，典型的皮膚損害包括眶周水腫性皮疹、Gottron丘疹、向陽(yáng)疹、披肩征、頸部“V字征”，常伴發(fā)腫瘤，因此難以早期診斷、早期治療。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),與皮肌炎相關(guān)的肌炎特異性自身抗體與某些臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，并且不同的抗體治療及預(yù)后情況不同，伴發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也不同，臨床上通過(guò)對(duì)這些自身抗體檢測(cè)可幫助疾病診斷及判斷預(yù)后。本文主要對(duì)皮肌炎相關(guān)的肌炎特異性自身抗體的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 抗Mi-2抗體

抗Mi-2抗體是皮肌炎的特異性抗體。由REICHLIN和MATTIOLI于1976年在1例60歲女性皮肌炎患者的血清中首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[1]。在轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)中抗Mi-2抗體是核小體重構(gòu)脫乙?；笍?fù)合物的基本組成成分[2]?？筂i-2抗體在成年型皮肌炎中的陽(yáng)性率11%～59%[3-5]，在幼年型皮肌炎(JDM)中的陽(yáng)性率4%～10%[6，8]?？筂i-2抗體在臨床表現(xiàn)中與一系列皮膚特征顯著相關(guān)，包括Gottron丘疹、向陽(yáng)疹、披肩征、頸部“V字征”和表皮過(guò)度生長(zhǎng)，但肌肉的受累一般較輕[3，7]。抗Mi-2抗體陽(yáng)性的患者發(fā)生惡性腫瘤的概率，目前有爭(zhēng)議，BETTERIDGE 等[9]認(rèn)為，此抗體陽(yáng)性患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低，BENVENISTE等[10]認(rèn)為，此抗體陽(yáng)性和惡性腫瘤相關(guān)?？筂i-2抗體陽(yáng)性的患者對(duì)于皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫抑制劑有良好的反應(yīng)，對(duì)于此抗體陽(yáng)性的難治性患者，給予利妥昔單抗治療病情可以在短時(shí)間內(nèi)得到緩解[10]。

2 抗MDA5抗體

臨床無(wú)肌病性皮肌炎(CADM)是皮肌炎的一種特殊亞型，抗MDA5與CADM密切相關(guān)。2005年由學(xué)者SATO等[11]對(duì)42例成人皮肌炎患者進(jìn)行血清檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中8例存在一種可識(shí)別140 000多肽的自身抗體，此8例患者均表現(xiàn)為CADM，早期命名為抗CADM-140抗體，4 a后該學(xué)者確定其靶抗原為MDA5[12]?？筂DA5抗體陽(yáng)性患者的預(yù)后不好，主要由于此抗體陽(yáng)性易表現(xiàn)為快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)，在23例抗MDA5陽(yáng)性日本患者中，14例(61%)表現(xiàn)為快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病[12]。日本皮肌炎患者中抗MDA5抗體陽(yáng)性率為11%[13]，與西方國(guó)家(例如美國(guó)或西班牙13%)[14-15]抗體陽(yáng)性率相近，且預(yù)后不好。值得注意的是西方國(guó)家此抗體陽(yáng)性主要表現(xiàn)為類(lèi)似一種重疊綜合征特征，快速進(jìn)展ILD，皮膚潰爛、機(jī)械手、可觸痛的手掌丘疹等皮膚損害，還伴有口腔病變，關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎，脫發(fā)等癥狀[14-15]?？筂DA5抗體陽(yáng)性的患者患惡性腫瘤常伴隨其他抗體陽(yáng)性，如CUESTA—MATEOS等[16]在11例西班牙CADM患者血清中發(fā)現(xiàn)4例患者抗TIF-1Y抗體，而抗MDA5抗體陽(yáng)性3例患者，其中1例抗TIF-1γ抗體陽(yáng)性的患者診斷CADM后3 a內(nèi)伴發(fā)了甲狀腺乳頭狀癌?？筂DA5抗體陽(yáng)性患者若伴有快速進(jìn)展性ILD和皮膚潰瘍，預(yù)后非常差，約30%會(huì)死亡，治療上建議給予大劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇、利妥昔單抗、鈣凋磷酸酶抑制劑、血漿置換積極快速的治療[10]。

3 抗SAE抗體

抗SAE抗體陽(yáng)性常伴有皮膚損害。由BETTERIDGE等[17]于2007年在2例皮肌炎患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種新的MSAs，命名為抗SAE抗體。這2例抗體陽(yáng)性的患者均有典型的皮肌炎癥狀如皮疹，包括Gottron征和向陽(yáng)疹。隨后BETTERIDGE等[18]在對(duì)266例炎性肌病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，該抗體的陽(yáng)性率約4%，其中皮肌炎患者的陽(yáng)性率約8%，該抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者皮膚黏膜損害較常見(jiàn)。除了典型的皮肌炎皮疹外，此抗體陽(yáng)性常伴有吞咽困難和甲周改變，但與惡性腫瘤及ILD呈負(fù)相關(guān)。也有研究表明，抗SAE抗體陽(yáng)性患者，會(huì)伴有輕度的ILD(71%)，但是治療效果較好[19]。TARRICONE[23]等發(fā)現(xiàn)，抗SAE陽(yáng)性患者臨床中主要表現(xiàn)皮膚和肌肉病變，但并未出現(xiàn)吞咽困難、關(guān)節(jié)痛、間質(zhì)性肺病等癥狀?？?SAE 抗體是主要與皮肌炎相關(guān)的自身抗體，抗體陽(yáng)性的患者首先會(huì)出現(xiàn)皮膚相關(guān)的臨床表現(xiàn)，隨后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的吞咽困難等癥狀。

4 抗TIF1γ抗體

抗TIF1γ抗體陽(yáng)性常伴有惡性腫瘤。TARGOFF等[20]于2006年發(fā)現(xiàn)了另一種能識(shí)別相對(duì)分子質(zhì)量為155000和140000蛋白質(zhì)的MSAs，將其命名為抗p155/140抗體?？筎IF1γ抗體在兒童和成年患者中均可出現(xiàn)，在兒童皮肌炎中出現(xiàn)的頻率為32%[32]，成人皮肌炎中出現(xiàn)的頻率為20%～40%[20，33]，其中75%的成人皮肌炎患者易合并腫瘤[20]。臨床主要表現(xiàn)為四肢近端無(wú)力和廣泛的皮膚損害，一些患者會(huì)出現(xiàn)銀屑病樣病變、手掌角化過(guò)度性丘疹、色素減退和毛細(xì)血管擴(kuò)張所致的紅白斑塊[32-34]。此抗體與惡性腫瘤相關(guān)，兒童皮肌炎患者抗TIF1γ抗體陽(yáng)性與惡性腫瘤沒(méi)有明顯關(guān)系，40歲以下的成年人抗TIF1γ抗體陽(yáng)性似乎不會(huì)增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，40歲以上的成年人抗TIF1γ抗體陽(yáng)性患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)75%[22]。皮肌炎患者出現(xiàn)抗TIF1γ抗體陽(yáng)性時(shí)應(yīng)注意對(duì)腫瘤的篩查，早發(fā)現(xiàn)早治療。

5 抗NXP2抗體

在兒童皮肌炎患者中抗NXP2抗體陽(yáng)性常伴有鈣沉積，在成人皮肌炎患者中常伴有惡性腫瘤。ODDIS等學(xué)者于1997年在青少年皮肌炎患者中發(fā)現(xiàn)一種抗體，將其命名為抗MJ抗體，直到2007年TARGOFF等[24]明確其靶抗原為核基質(zhì)蛋白2(NXP2)，故將該抗體命名為抗NXP2抗體。隨后研究發(fā)現(xiàn)抗NXP2抗體在成人患者也可出現(xiàn)[26]?？筃XP2抗體在特發(fā)性炎性肌病陽(yáng)性率差異很大，報(bào)道范圍在1.6%～25%[26-27]?？筃XP2抗體主要出現(xiàn)在兒童皮肌炎患者血清中，發(fā)生率為20%～25%；在成人皮肌炎患者血清中，發(fā)生率為1%～20%[10]。臨床中抗NXP2抗體陽(yáng)性患者常伴有吞咽困難和肢體水腫[26，28]，兒童皮肌炎患者主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌肉病變和皮膚鈣沉積[21，28]，成年男性皮肌炎患者有較高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)[21，25]。ICHIMURA等[26]報(bào)道8例成人抗NXP2抗體陽(yáng)性患者，3 a內(nèi)4例(50%)發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤；ALBAYDA等[29]對(duì)235例皮肌炎患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在56例抗NXP2抗體陽(yáng)性患者中5例(9%)合并腫瘤，較正常人群腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.68倍?？筃XP2抗體陽(yáng)性患者，對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感，治療效果較好[30]，但對(duì)于伴有皮下鈣化這類(lèi)患者，單純藥物治療對(duì)皮下鈣化無(wú)效[31]，手術(shù)切除治療可使部分患者完全緩解，但部分患者可出現(xiàn)鈣化復(fù)發(fā)?；颊哐逯谐霈F(xiàn)抗NXP2抗體陽(yáng)性，應(yīng)注意對(duì)腫瘤的篩查，尤其是成年男性的皮肌炎患者。

肌炎特異性自身抗體對(duì)皮肌炎的診斷具有較高的特異性，以上五種肌炎特異性自身抗體與皮肌炎密切相關(guān)，不同抗體的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后不同，并且皮肌炎易合并腫瘤，因此早期對(duì)皮肌炎患者進(jìn)行肌炎自身抗體檢測(cè)對(duì)皮肌炎的診斷、分型、治療以及預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。