劉薇 劉佳瑋 錢玥彤 馬東來

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科 100730

自身炎癥性疾?。ˋID）以固有免疫失衡、周期性發(fā)熱、反復(fù)炎癥發(fā)作以及血液中監(jiān)測不到高滴度自身抗體和特應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞為特征，起初AID 專指幾種遺傳性周期性發(fā)熱綜合征，如家族性地中海熱等，但隨著對炎癥性疾病發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，有越來越多的疾病被劃分在AID 的目錄下，目前AID為一組涵蓋廣泛的遺傳性疾病總稱，包含了從單基因遺傳病到多基因遺傳病等多種疾?。?-2］。AID發(fā)作時(shí)多伴有急相反應(yīng)物升高（如血細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等）、皮疹、漿膜炎、淋巴結(jié)腫大和關(guān)節(jié)炎等。其中，常見的AID相關(guān)皮膚表現(xiàn)包括痤瘡、壞疽性膿皮病、丹毒、蕁麻疹、魚鱗病、膿皰病等，不同AID 的皮膚表現(xiàn)各有特點(diǎn)，可作為診斷線索。

血管炎指發(fā)生在血管處的炎癥反應(yīng)，各種口徑的動(dòng)、靜脈血管均可能受累，組織病理可見血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、管壁及管周炎細(xì)胞浸潤、管壁纖維素樣壞死、紅細(xì)胞溢出等現(xiàn)象。

一、家族性地中海熱（familial mediterranean fever，F(xiàn)MF）

FMF 是一種經(jīng)典的周期性發(fā)熱疾病，與MEFV 基因突變相關(guān)，90%患者在20歲前發(fā)?。?］?；颊弑憩F(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、漿膜炎（如腹膜炎、胸膜炎、心包炎等）、滑膜炎和皮疹，其中皮膚表現(xiàn)多為丹毒樣的境界清楚的紅斑，組織病理表現(xiàn)為真皮淺層水腫及血管周圍混合性炎細(xì)胞浸潤，但血管炎表現(xiàn)少見［4］。

有研究表明，F(xiàn)MF 患者比正常人群更易患不典型的過敏性紫癜和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎［1］。伴發(fā)FMF的過敏性紫癜可能更易復(fù)發(fā)，皮疹分布更廣泛，可累及面部和軀干部位，患者皮損處的組織學(xué)表現(xiàn)為白細(xì)胞碎裂性血管炎，但I(xiàn)gA染色可為陰性。有學(xué)者認(rèn)為，此種情況下血管炎損害可能是FMF 的皮膚表現(xiàn)之一，而不是同時(shí)伴有FMF 和過敏性紫癜兩種疾?。?，5］。此外，患者也可因胃腸道及腎臟的血管炎損害出現(xiàn)血尿及消化道出血等［6］。伴有FMF的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎患者常發(fā)病更早，可僅皮膚受累，也可同時(shí)伴有內(nèi)臟損害，有50%的患者在明確診斷之前出現(xiàn)腎周血腫［1］。與經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎不同，伴發(fā)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和FMF 的患者外周血抗鏈球菌溶血素O水平升高而乙型肝炎抗原陽性率不高，因此推測，F(xiàn)MF中的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎表現(xiàn)可能是鏈球菌感染所致，因此具有不同的病程和預(yù)后［5］。除過敏性紫癜及結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎外，也有FMF伴發(fā)大血管炎（如高安動(dòng)脈炎）以及冠狀動(dòng)脈血管炎的散在報(bào)道［6］。

二、隱熱蛋白相關(guān)的周期性發(fā)熱綜合征（cryopyrinassociated periodic syndromes，CAP）

CAP 是一種與白細(xì)胞介素1（IL-1）相關(guān)的自身炎癥性疾病，因位于染色體1q44的單基因NLRP3/CIAS1突變引起隱熱蛋白（也稱為NALP3和PYPAF1）編碼障礙所致。目前已知的CAP 包括家族性寒冷型自身炎癥綜合征、Muckle-Wells 綜合征和新生兒期起病的多系統(tǒng)炎癥性疾?。∟OMID），后者也稱慢性嬰兒神經(jīng)、皮膚和關(guān)節(jié)（CINCA）綜合征。其中，家族性寒冷型自身炎癥綜合征程度最輕，NOMID/CINCA程度最重。

CAP的皮疹以嗜中性皮病多見，可表現(xiàn)為蕁麻疹樣，組織病理可見血管及附屬器周圍中性粒細(xì)胞浸潤，少數(shù)情況下也可呈間質(zhì)性浸潤模式，關(guān)于伴有血管炎表現(xiàn)的CAP 報(bào)道不多。Ebrahimi-Fakhari 等［7］報(bào)道 1 例確診為 NOMID/CINCA的患者，從出生后第1周開始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、蕁麻疹樣皮疹、淋巴結(jié)腫大等癥狀，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、骨肥大、葡萄膜炎以及腎臟血管炎。伴有視網(wǎng)膜血管炎的NOMID/CINCA 患者也有個(gè)例報(bào)道［6］。Peleg 等［1］報(bào)道 1 例 Muckle-Wells 綜合征患者，從嬰兒期即出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、皮疹、聽力下降等癥狀，皮損組織病理證實(shí)血管炎存在。

三、Blau綜合征

Blau綜合征是Card15/NOD2基因突變造成的一種常染色體顯性遺傳的肉芽腫性AID，以肉芽腫性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫性葡萄膜炎和皮疹三聯(lián)征為主要表現(xiàn)，皮膚受累可表現(xiàn)為脫屑、斑丘疹、濕疹樣、結(jié)節(jié)性紅斑樣、尋常性魚鱗病樣以及腿部潰瘍。值得注意的是，多數(shù)患者表現(xiàn)為大動(dòng)脈炎，受累動(dòng)脈組織病理常伴有非干酪樣壞死肉芽腫［1］。

有學(xué)者回顧性統(tǒng)計(jì)31例Blau綜合征患者，發(fā)現(xiàn)16例出現(xiàn)NOD2基因突變，其中1例伴有白細(xì)胞碎裂性血管炎，1例伴有Takayasu 樣動(dòng)脈炎，而在5 例出現(xiàn)高血壓的Blau 患者中，1 例伴有大動(dòng)脈炎樣腎臟大動(dòng)脈血管炎損害，提示Blau綜合征患者除常規(guī)進(jìn)行關(guān)節(jié)及眼部病變篩查外，還需警惕內(nèi)臟大動(dòng)脈受累以導(dǎo)致高血壓以及發(fā)生急性血管并發(fā)癥的可能［8］。Khubchandani等［9］報(bào)道1例11歲女患兒，其患伴有NOD2 基因突變的Blau 綜合征，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)病變及Takayasu樣大動(dòng)脈炎為主，缺乏皮疹、葡萄膜炎等臨床表現(xiàn)，對甲氨蝶呤和小劑量潑尼松反應(yīng)好，作者認(rèn)為，部分Blau 綜合征患者可缺乏經(jīng)典的三聯(lián)征表現(xiàn)，僅以大血管炎及關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?，造成部分患者誤診及病情惡化，建議對兒童期發(fā)病的大血管炎，尤其是有炎癥性疾病家族史者，可考慮行NOD2 基因突變篩查，以除外Blau 綜合征。作者還認(rèn)為，Blau 綜合征相關(guān)基因突變可導(dǎo)致核因子κB 的過度表達(dá)，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步使腫瘤壞死因子（TNF）的表達(dá)上調(diào)，造成血管損傷。因此，Takayasu 動(dòng)脈炎以及Blau綜合征均對TNF抑制劑治療有一定反應(yīng)。另有學(xué)者對10 個(gè)Blau 綜合征家系的CARD15 基因突變的研究中，發(fā)現(xiàn)1個(gè)家系的患者伴有大動(dòng)脈炎，1個(gè)家系伴有顱內(nèi)血管病變［10］。此外，Blau 綜合征患者還可伴有視網(wǎng)膜血管炎等［11］。

四、干擾素刺激基因突變相關(guān)的嬰幼兒血管病（stimulator of interferon gene-associated vasculopathy of infancy，SAVI）

干擾素刺激基因（STING）對Ⅰ型干擾素信號通路起內(nèi)源性調(diào)節(jié)作用，編碼STING 的TMEM173 基因突變導(dǎo)致Ⅰ型干擾素基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)，干擾素β分泌增多，通過正反饋途徑刺激前炎性細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。同時(shí)，STING 突變誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可促進(jìn)血管閉塞，導(dǎo)致肢端紅斑、結(jié)節(jié)、痛性潰瘍等發(fā)生。2014年，SAVI首次被報(bào)道并命名［12］。SAVI以嬰幼兒期出現(xiàn)的發(fā)熱、血管炎樣皮疹（皮膚潰瘍、壞疽凍瘡樣紅斑、網(wǎng)狀青斑、紫癜、毛細(xì)血管擴(kuò)張等）、間質(zhì)性肺病、鼻中隔穿通等為特征，臨床上與抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)小血管炎有相似的表現(xiàn)［6］。

Liu等［12］首次報(bào)道了6例SAVI患兒，在嬰兒期出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、間質(zhì)性肺病以及面部和四肢紫紅色斑塊、脫屑、皮膚潰瘍等皮疹，皮損組織病理檢查均顯示真皮內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤、白細(xì)胞碎裂性血管炎及微血栓性血管病樣表現(xiàn)，未見中等及大血管炎表現(xiàn)。部分患兒可伴有一過性外周血抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性。Munoz 等［13］報(bào)道1例患SAVI的38周男嬰兒，伴有頭面部及四肢紫紅色浸潤性斑塊、毛細(xì)血管擴(kuò)張、網(wǎng)狀青斑、膿皰和疼痛性潰瘍及結(jié)痂，皮損組織病理顯示角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，真皮血管周圍淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，并可見核塵，符合白細(xì)胞碎裂性皮膚血管炎表現(xiàn)，胸部CT顯示彌漫性肺間質(zhì)病變。此后有散發(fā)SAVI 的報(bào)道，臨床表現(xiàn)類似，皮損組織病理多證實(shí)為白細(xì)胞碎裂性小血管炎［6］。

五、腺苷脫氨酶2 缺陷（deficiency of adenosine deaminase 2，DADA2）

DADA2是2014年首次報(bào)道的一種AID，因CECR1基因突變造成腺苷脫氨酶2缺陷，導(dǎo)致前炎癥M1巨噬細(xì)胞數(shù)目增多、中性粒細(xì)胞活化相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷所致。本病以間歇性發(fā)熱、皮疹（皮膚結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)性紅斑、網(wǎng)狀青斑、潰瘍、壞疽等）、血管炎、關(guān)節(jié)痛、外周神經(jīng)病和反復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血為主要表現(xiàn)，多數(shù)患者伴有中等大小及小動(dòng)脈受累，臨床上易誤診為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。有學(xué)者觀察了83 例DADA2 患者，其中42 例被誤診為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，提示臨床上對于發(fā)病早的疑似結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎患者，尤其是家族中有類似疾病表現(xiàn)者或父母近親結(jié)婚者，應(yīng)篩查有無 CECR1 基因突變，警惕 DADA2 的可能［14］。Schepp等［15］研究了11例DADA2患者，發(fā)現(xiàn)其中7例伴有血管受累表現(xiàn)，皮膚表現(xiàn)分別為網(wǎng)狀青斑、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎樣、結(jié)節(jié)性紅斑樣以及皮膚潰瘍。DADA2患者受累血管多樣，除皮膚血管炎外，部分患者還可伴有胃腸道血管炎、腦血管炎、視網(wǎng)膜血管炎等［6］。

六、伴有血管炎的AID個(gè)例報(bào)道

除上述幾種 AID 外，高 IgD 綜合征［16］、TNF 受體相關(guān)的周期性綜合征［17-18］、化膿性關(guān)節(jié)炎-壞疽性膿皮病-痤瘡綜合征［19］、壞疽性膿皮病-痤瘡-化膿性汗腺炎綜合征［20］、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑缺乏［21］、TNF-α相關(guān)蛋白3突變造成的自身炎癥性疾?。?2］等AID 均有伴發(fā)血管炎損害的個(gè)例報(bào)道。

七、結(jié)語

盡管AID 可伴有各種各樣的皮膚及系統(tǒng)受累表現(xiàn)，但血管炎在AID中并不是常見表現(xiàn)。多數(shù)AID中尚沒有血管炎的相關(guān)報(bào)道，部分AID中有散在個(gè)例血管炎報(bào)道，有學(xué)者認(rèn)為，這種合并血管炎的表現(xiàn)可能只是偶然現(xiàn)象［1］；在FMF中，主要以過敏性紫癜和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎兩種血管炎類型為主；在Blau 綜合征中可表現(xiàn)為白細(xì)胞碎裂性血管炎，但Takayasu 樣動(dòng)脈炎更常見；多數(shù)DADA2患者伴有中等大小及小動(dòng)脈受累，臨床上易被誤診為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎；SAVI臨床以血管病變及肺部疾病為主要表現(xiàn)，皮損組織病理多以小血管炎或血管周圍炎細(xì)胞浸潤為主。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突