劉海浪，王桎仙，王少剛，杜廣輝，陳 忠，宋曉東，楊為民

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430030)

腎臟集合管癌(collecting duct carcinoma，CDC)是眾多腎細胞癌病理亞型中極為罕見的一種，約占腎細胞癌的1%～2%[1]，惡性程度高，預(yù)后差，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已有腎外轉(zhuǎn)移。由于該類型腫瘤罕見，國內(nèi)既往少有超過10例的相關(guān)文獻報道，且較少有學者將此類型腫瘤的臨床、影像及病理學特征結(jié)合起來進行臨床研究，本文通過回顧性分析我院于2008年8月至2017年8月期間收治的12例腎集合管癌患者的臨床資料，結(jié)合隨訪信息，以求達到全面認識腎集合管癌的目的，更好地完成對CDC的診治。

1 資料與方法

1.1臨床資料本組患者男7例，女5例，年齡30～75歲，平均(54.75±12.89)歲；腫瘤位于左側(cè)者7例，位于右側(cè)者5例；腫瘤最大徑2.8～12.3 cm，平均(6.02±2.92)cm；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)16.65～31.77；所有患者中因肉眼血尿就診者5例，因發(fā)熱就診者2例，因腰腹疼痛就診者3例，例行體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤者3例，其中1例患者同時表現(xiàn)為腰痛及發(fā)熱；所有CDC患者均依據(jù)UICC/AJCC 2010版TNM分期標準進行分期，Ⅰ期3例，Ⅱ期0例，Ⅲ期7例，Ⅳ期2例；最后隨訪時間2018年3月(表1)。

表1患者一般資料及隨訪結(jié)果

編號性別年齡(歲)BMI癥狀腫瘤位置腫瘤最大徑(cm)TNM分期手術(shù)方式腎靜脈瘤栓形成(無/有)隨訪情況1男4323.47無左腎中上極4.0T1aN0M0后腹腔鏡左腎根治性切除無無瘤生存15月2男5921.01腰痛伴發(fā)熱右腎上極5.2T3aN0M0后腹腔鏡右腎根治性切除無無瘤生存14月3女6218.43腰痛右腎下極11.2T4N0M1開放右腎根治性切除有術(shù)后8月肺轉(zhuǎn)移死亡4男4423.88血尿左腎下極5.0T3aN0M0后腹腔鏡左腎根治性切除無無瘤生存40月5女7318.76腹痛左腎上極8.7T3aN0M0介入栓塞術(shù)有術(shù)后6月全身多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡6男6319.95血尿右腎上極5.2T1bN0M0后腹腔鏡左腎根治性切除無術(shù)后11月全身多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡7女4219.23血尿左腎下極5.0T3bN0M0后腹腔鏡左腎根治性切除無無瘤生存85月8女5819.92無左腎下極4.0T1aN1M0后腹腔鏡左腎根治性切除無失訪9女6016.65間斷低熱右腎中下極2.8T1aN1M0開放右腎根治性切除無術(shù)后4月全身多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡10男7524.68血尿左腎中上極3.5T1aN0M0后腹腔鏡左腎根治性切除無術(shù)后11月全身多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡11男4820.76血尿右腎下極12.3T4N0M0開放右腎根治性切除有術(shù)后8月全身多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡 12男3031.77無左腎上極5.3T3aN0M0機器人輔助左腎根治性切除無無瘤生存7月

BMI:體質(zhì)量指數(shù)。

1.2影像學檢查及治療方式全部患者均通過術(shù)前影像學檢查完成初步診斷，其中，行超聲檢查者10例，行計算機斷層掃描(computed tomography，CT)檢查者9例(3例僅行平掃檢查，另6例行平掃+增強檢查)，行磁共振檢查者5例(2例僅行平掃檢查，另3例行平掃+彌散+灌注成像檢查)；患者中，除1例患者因高齡、瘤體巨大及多種并存疾病而放棄手術(shù)改行介入栓塞治療外，余11例患者均行手術(shù)治療。7例患者行后腹腔鏡腫瘤根治性切除術(shù)(3.5～5.2)cm，3例行開放腎腫瘤根治性切除術(shù)(2.8～12.3)cm，1例行機器人輔助腎腫瘤根治性切除術(shù)(5.3 cm)；另有3例患者合并腎靜脈瘤栓形成,其中2例患者切除患側(cè)腫瘤的同時行瘤栓取出術(shù)。所有手術(shù)均順利完成。

2 結(jié) 果

2.1影像學檢查結(jié)果本組多數(shù)患者的腫瘤CT上表現(xiàn)為稍低密度不規(guī)則或類圓形軟組織影，邊界清或不清，增強時腫瘤內(nèi)部呈不均勻強化，強化程度較周圍腎實質(zhì)低，診斷為腎臟腫瘤性病變；另有1例患者較為特殊，CT平掃上見腎內(nèi)多發(fā)片狀高密度影，腎盂腎盞輕度擴張，腎周筋膜增厚，腎前方可見條狀高密度影，術(shù)前診斷考慮為腎周感染，術(shù)后病理確診為腎集合管癌。磁共振平掃上腫瘤多數(shù)呈等T1稍短T2混雜信號影，邊界清或不清，形態(tài)不規(guī)則或呈類圓形，灌注成像可見腫瘤內(nèi)部輕至中度不均勻強化，診斷為腎臟腫瘤性病變或腎臟惡性腫瘤；另有1例患者腎臟上極病變處呈囊實性混雜信號，DWI呈不均勻高信號，增強呈不均勻強化，腎上極可見一個腎盞分界不清，診斷為囊性腎癌(圖1)。

圖1患者2及患者12部分CT及磁共振圖像

A～D：患者2雙腎CT平掃及增強圖像，A：平掃圖像，B、C、D：患者增強檢查皮質(zhì)髓質(zhì)期，腎實質(zhì)期及排泄期圖像，平掃時可見腫瘤呈等密度或稍低密度影，與正常腎實質(zhì)分界不清，患腎體積增大，增強可見腫瘤呈不均勻輕度強化，強化程度低于同期正常腎實質(zhì)；E～H：患者12的磁共振冠狀位BH Cor 2D FIESTA序列圖像、T2加權(quán)像及灌注成像前的T1加權(quán)像，腫瘤于BH Cor 2D FIESTA及DWI、T2加權(quán)像上呈不均勻高信號影，同時可見囊實性成分，術(shù)前考慮囊性腎癌，術(shù)后病理確診為集合管癌；I～L：患者12灌注成像各期檢查，可見腫瘤強化低于同期正常腎實質(zhì)。

2.2患者病理檢查結(jié)果手術(shù)患者術(shù)后常規(guī)行病理檢查顯示，腫瘤細胞呈管狀排列，部分區(qū)域出現(xiàn)肉瘤樣變，核分裂象多見，間質(zhì)纖維組織增生明顯，PAX-2、PAX-8及vimentin呈彌漫陽性表達(圖2)。部分患者行免疫組化檢查，其結(jié)果以“陽性數(shù)/檢查總數(shù)”表示，結(jié)果可見：PCK(9/9)，vimentin(4/9)，PAX-8(5/6)，PAX-2(5/6)，INI-1(2/2)，CAⅨ(2/4)，CK19(5/5)，EMA (8/8)，P504s(5/5)，SDHB(3/3)，CD117(1/4)，CK7(5/10)，CD10(3/7)，CD15(1/4)，34E12(4/7)，Melan A(0/2)，TFE-3(2/4)，TFE-B(2/3)，HMB45(0/3)，villin(0/3)。

圖2患者3常規(guī)病理及免疫組化圖片

A：HE，×100;B:HE，×200；C:HE，×400;D、E、F：PAX-2、PAX-8及vimentin染色圖片。

2.3隨訪結(jié)果隨訪結(jié)果見表1。

3 討 論

腎臟集合管癌是起源于腎臟髓質(zhì)集合管遠端的惡性上皮腫瘤，極為少見，約占所有類型腎細胞癌的1%～2%，F(xiàn)LEMING等[2]于1986年首次提出其為獨立的腎細胞癌病理亞型，其惡性程度高，進展快，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已有腎外轉(zhuǎn)移，約80%的患者最終轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肺、肝、腦及骨。2008年8月至2017年8月我院收治的所有腎細胞癌患者中僅出現(xiàn)12例CDC患者。

CDC常見于中老年患者，有報道稱患者患病中位年齡為55歲，男多于女[3]。類似于其他類型腎臟惡性腫瘤，CDC患者典型的臨床癥狀常包括肉眼血尿、腹部或背部疼痛、疲勞、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕及腹部腫塊等，但也有部分患者未表現(xiàn)出癥狀而通過體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤。本組患者中出現(xiàn)癥狀者9例，未出現(xiàn)癥狀者3例(表1)。

CDC起源于腎臟髓質(zhì)的集合管，向腎臟的皮質(zhì)髓質(zhì)及腎盂浸潤性生長，當腫瘤較小時，常呈圓形或類圓形，局限于腎髓質(zhì)而腎臟輪廓不會改變，這與腎透明細胞癌外生性生長的特性不同；而當腫瘤體積較大時，與腎臟實質(zhì)分界不清，腎臟體積增大[1，3]；CDC的這一生長特點也使得其在影像學上的表現(xiàn)因腫瘤大小而表現(xiàn)出差異。王玉濤等[4]對5例CDC患者的CT影像資料進行了分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤實質(zhì)性部分平掃時呈等密度或略高密度，少數(shù)呈稍低密度，CT值略高于腎皮質(zhì)、髓質(zhì)，多期增強掃描呈輕度至中度不均勻進行性強化，強化程度均低于腎皮質(zhì)、髓質(zhì)，2例腫瘤出現(xiàn)囊實性改變。邵兵等[5]也對5例CDC患者進行CT檢查，腫瘤表現(xiàn)為不規(guī)則實性腫塊，邊界不清，平掃呈等密度影，增強后皮質(zhì)期實性成分輕度強化，強化程度低于腎皮質(zhì)，腫瘤與腎實質(zhì)分界不清；實質(zhì)期呈延遲強化，強化程度仍然低于腎實質(zhì)，但腫瘤與腎實質(zhì)分界相對較清。WU等[6]分析了18例CDC患者的影像資料后發(fā)現(xiàn)，CDC于CT平掃上表現(xiàn)為高密度影的腫塊，且在所有強化階段中，CDC的強化程度都要低于同時相的正常腎皮質(zhì)和髓質(zhì)，50%的腫瘤內(nèi)部有出血現(xiàn)象。關(guān)于CDC的磁共振的影像學表現(xiàn)特點，有學者認為腫瘤行磁共振平掃時，于T1WI呈等或稍高信號，T2WI呈低信號，增強后呈輕度均勻或不均勻延遲強化[5]；也有學者報道稱，CDC是高度惡性的腎細胞癌，通常表現(xiàn)為乏血供的腫塊，有著不規(guī)則的輪廓或者呈浸潤性生長，腫瘤內(nèi)部因出血、壞死及囊變等結(jié)構(gòu)而呈不均勻性改變，T2像上常呈低信號影[7]。

結(jié)合本次研究的影像學檢查結(jié)果，我們可以認為，CDC無論于CT或磁共振上多呈形態(tài)多變、邊界不清的腫塊影，于腎髓質(zhì)處呈浸潤性生長，瘤體較小時腎臟輪廓不變，但對于較大的CDC，其腫瘤內(nèi)部常伴有壞死、出血及囊性成分的出現(xiàn)，因此于CT及磁共振上表現(xiàn)出極大的變異，相應(yīng)特征與其他類型腫瘤重疊之處也讓鑒別診斷變得困難，尤其是對于同起源于腎臟髓質(zhì)的腎髓質(zhì)癌，兩者生長特點及生長部位近似，因此影像學表現(xiàn)也非常接近。僅憑影像學檢查手段完成對CDC的術(shù)前診斷難度較大，考慮到CDC的惡性程度高，預(yù)后差，當影像學上懷疑為CDC時，通常選擇手術(shù)確診，達到診斷及治療的目的。

組織學上，大體觀，較小的腫瘤常位于腎髓質(zhì)的深部，腫瘤切面常呈白色，部分區(qū)域可見壞死及出血，CDC常有著不規(guī)則、浸潤性、不明顯的邊界，其侵入腎皮質(zhì)且常突破腎實質(zhì)而累及腎周組織，例如腎周脂肪、腎上腺以及Gerota筋膜，淋巴轉(zhuǎn)移也常見[8]；鏡下觀，CDC主要為腺泡狀、管狀或管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)，并且有著明顯的促間質(zhì)反應(yīng)性增生，腫瘤細胞常呈立方狀、柱狀或鞋釘樣，胞質(zhì)呈淡嗜酸性，細胞核分級較高，多形性，核仁明顯，核分裂象多見，凝固性壞死常見，肉瘤樣及橫紋肌樣分化也可見，肉瘤樣及橫紋肌樣分化的出現(xiàn)提示預(yù)后極差，小血管侵犯及腎靜脈侵犯約可在20%的CDC中見到，本組患者鏡下所見與此基本相符[9]。2013國際泌尿病理協(xié)會[10]及2016世界衛(wèi)生組織[8]在關(guān)于腎臟腫瘤分類中都強調(diào)CDC的診斷要點應(yīng)包括以下幾點：①至少一定比例的腫瘤侵犯腎髓質(zhì)；②主要由小管構(gòu)成；③促間質(zhì)反應(yīng)性增生；④細胞呈現(xiàn)高級別特征；⑤浸潤性生長；⑥無其他腎腫瘤亞型成分及上皮腫瘤成分。主要的鑒別診斷包括浸潤性尿路上皮癌、腎髓質(zhì)癌、2型乳頭狀腎細胞癌及未分類腎細胞癌，當與腎髓質(zhì)癌鑒別困難時，除形態(tài)學特征外，患者的年齡、種族以及鐮狀細胞病病史等都應(yīng)考慮進去[11]。免疫組化能很好地幫助病理醫(yī)師進行鑒別診斷。

有報道稱CDC穩(wěn)定表達高分子量角蛋白CK19和34βE12，CK7以及vimentin，而且大部分胞核表達PAX-2、PAX-8及INI-1[11]；尤其值得注意的是，PAX-8常穩(wěn)定表達于CDC、正常集合管以及區(qū)別明顯的腎單位；且高達20%的尿路上皮癌可表現(xiàn)為陽性，易引起誤診。少數(shù)可出現(xiàn)INI-1的完全缺失，而INI-1的缺失易致將CDC誤診為腎髓質(zhì)癌。GATA3、p63及PAX-8三者的聯(lián)合使用能很好地幫助區(qū)分CDC與浸潤性尿路上皮癌，PAX-8(+)/p63(-)/GATA3(-)常預(yù)示著CDC；PAX-8(-)/p63(+)/GATA3(+)常預(yù)示著尿路上皮癌。INI-1的缺失以及核表達POU5F1 (OCT3/4)強烈支持腎髓質(zhì)癌的診斷，而CDC細胞的核也不經(jīng)常表達INI-1，診斷效度受限。本組研究中幾種CDC常見的免疫組化標記表達情況分別為：CK19(5/5)，34βE12(4/7)，vimentin(4/9)，PAX-8(5/6)，PAX-2(5/6)，INI-1(2/2)。

腫瘤細胞的分子遺傳學特征變異極大[12]，染色體雜合缺失1p(1q32.1-32.2)、6p、8p、9p、21p，以及Y染色體的缺失，單染色體1、6、14、15、22缺失也有相關(guān)報道；16及20號染色體的獲得，其他研究者也有報道16p、20p及20q的缺失；此外，13及X染色體的獲得也被發(fā)現(xiàn)。這一系列遺傳信息改變的發(fā)現(xiàn)預(yù)示著潛在的靶向治療途徑[13]，包括：①mTOR途徑阻(NF2、VHL、PIK3CA及PIK3R2);②脫乙酰化酶阻斷(FBXW7)；③EZH2阻斷(BAP1、SMARCB1)；④血管內(nèi)皮生長因子阻斷(VHL);⑤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶阻斷(DNMT3A);⑥EGFR抑制劑抵抗(HRAS)；⑦CDK 4/6阻斷(CDKN2A)。

綜合目前研究結(jié)果來看，CDC屬高度惡性腫瘤，初次發(fā)現(xiàn)即處于Ⅲ或Ⅳ期[1]，約40%有遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，約50%～60%的CDC患者于初次診斷之后的2年內(nèi)死亡，2年腫瘤特異性生存率約為47.3%。MAY等[14]通過病理學及臨床的各種參數(shù)指標建立了腫瘤風險模型來預(yù)測腫瘤特異性死亡率，下列指標是預(yù)測高腫瘤特異性死亡率的獨立危險因素：①ASA評分3～4(1分)②腫瘤>7 cm(1分)③轉(zhuǎn)移出現(xiàn)(M1)(2分)④Fuhrman核分級3-4(2分)⑤出現(xiàn)淋巴血管侵犯(1分)；總分0～7分，危險分層，低風險(0～2分)；中度風險(3分)；高風險(4～7分)，此3種危險分層的5年腫瘤特異性生存率分別為96%、62%、8%。

手術(shù)仍是目前治療CDC的主要方法[15]，但大部分患者初次發(fā)現(xiàn)即已有淋巴轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，減瘤術(shù)能否使患者生存獲益，尚無一致結(jié)論，有報道稱手術(shù)后患者可長期存活，另外手術(shù)切除腫瘤患者需積極隨訪。對于晚期CDC患者[16]，其他傳統(tǒng)治療手段化療、放療及免疫治療可考慮使用，但對大部分患者作用有限，考慮到化療的細胞毒性，吉西他濱與鉑鹽的聯(lián)合使用被認為是治療CDC轉(zhuǎn)移的一線方案，對于不能耐受化療的CDC患者，靶向療法可視為較好的方法之一，已有部分靶向治療藥物用于治療CDC，效果需待多中心的研究報道。