劉心意 孔桂美

(揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州 225001)

胃癌是全世界第五大常見的惡性腫瘤，尤其是在亞洲發(fā)病率更高，據(jù)報道，死于胃癌的患者居2012年癌致死亡原因的第3位〔1〕。雖然當前胃癌的治療方法很多，但是由于胃癌發(fā)現(xiàn)較晚，錯過了最佳的手術(shù)時間，且諸多患者對放化療極易產(chǎn)生耐藥性。因此靶向治療成為臨床治療胃癌尤其是晚期胃癌的最主要二線藥物〔2〕。研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和VEGF受體(VEGFR)-2介導(dǎo)的血管生成信號傳導(dǎo)通路有助于胃癌的發(fā)生發(fā)展〔3〕。目前，靶向藥物主要針對抑制VEGF及VEGFR-2或其下游信號傳導(dǎo)途徑，抗血管生成藥物已被證明在胃癌晚期具有很好的療效，成為靶向治療胃癌的研究熱點。

1 靶向人表皮生長因子受體(HER)2的藥物

研究表明，HER2與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，HER2陽性的胃癌患者化療等治療效果較差，而人源化單克隆抗體曲妥珠單抗被證明可以顯著改善這類患者的治療效果，顯著提高HER2過表達的晚期胃癌患者的存活率〔4,5〕。

曲妥珠單抗聯(lián)合化療是HER2陽性晚期胃癌的有效治療方法。然而，預(yù)測常規(guī)曲妥珠單抗治療結(jié)果的臨床病理因素仍不清楚。Li等〔6〕通過前瞻性研究(NCT03024450)評估了曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌患者的結(jié)果和安全性，結(jié)果顯示，中位無進展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)分別為7.7個月和16.0個月，治療有效率為58.9%，疾病控制率為82.2%；肝轉(zhuǎn)移和不良表現(xiàn)狀態(tài)與PFS惡化相關(guān)，而其他臨床病理因素包括人口統(tǒng)計學(xué)、治療特征和一些其他臨床特征并不能預(yù)測存活率。表明在中國HER2陽性晚期胃癌患者中，曲妥珠單抗用于化療是安全有效的，但需要進一步的研究來改善HER2陽性肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。愛斯萬(S)-1加順鉑是亞洲晚期胃癌的標準治療方案，但是其治療HER2陽性胃癌效果欠佳。Kimura等〔7〕通過前瞻性臨床Ⅱ期實驗研究，探討了曲妥珠單抗聯(lián)合S-1對老年HER2陽性晚期胃癌患者的治療效果，研究納入65歲及以上(范圍65～85歲)患有HER2陽性晚期胃癌的患者，治療周期為42 d，1～28 d口服S-1，并在第21天開始靜脈注射曲妥珠單抗。結(jié)果顯示，治療的有效率為40.8%，中位OS為15.8個月，中位PFS為5.1個月；主要3～4級不良事件包括中性粒細胞減少、貧血、腹瀉和厭食。證明曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單獨使用，在老年HER2陽性的晚期胃癌患者中表現(xiàn)出有希望的抗腫瘤活性和可控的毒性效應(yīng)及良好的生存結(jié)果。Kagawa等〔8〕研究了曲妥珠單抗聯(lián)合S-1加多西他賽(紫杉醇)治療晚期胃癌的效果，該研究同樣為臨床Ⅱ期實驗，納入進行初始化療的HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，曲妥珠單抗在第1階段每天以8和6 mg/kg靜脈注射，多西他賽在第2階段內(nèi)每天以40 mg/m2靜脈注射，S-1在第3階段內(nèi)以基于體表面積的劑量施用14 d，結(jié)果顯示，中位PFS為6.7個月，中位OS和治療失敗時間(TTF)分別為17.5、4.4個月。主要3～4級不良事件為中性粒細胞減少、白細胞減少和發(fā)熱性中性粒細胞減少。該研究也證實曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和S-1顯示出對HER2陽性晚期胃癌患者具有有效的抗腫瘤活性和可控性毒性。Kagawa等〔8〕的研究相對于Kimura等〔7〕的研究，OS延長，且不良反應(yīng)事件減少。

異質(zhì)性是HER2陽性胃癌的一個顯著特征，而異質(zhì)性是否影響曲妥珠單抗療效尚不清楚。Xu等〔9〕通過回顧性分析探討了HER2異質(zhì)性和Lauren分級是否影響曲妥珠單抗療效，納入48例接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性晚期胃癌患者，基于HER2異質(zhì)性，將患者分為HER2同質(zhì)組和HER2異質(zhì)組，比較PFS和OS。結(jié)果顯示，HER2同質(zhì)組和HER2異質(zhì)組的PFS分別為5.80、6.30個月，OS均為16.00個月，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。單因素和多因素分析顯示，通過將HER2異質(zhì)性與Lauren分級相結(jié)合是PFS和OS的獨立預(yù)后因素。證實單獨分析HER2異質(zhì)性可能與HER2陽性晚期胃癌患者中曲妥珠單抗的療效無關(guān)，而HER2異質(zhì)性與Lauren分級結(jié)合可能有助于確定同質(zhì)HER2陽性對曲妥珠單抗的治療效果。

2酪氨酸激酶抑制劑(TKIS)

TKIs能夠進入細胞并與受體和細胞內(nèi)信號分子的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用，從而抑制下游信號傳導(dǎo)途徑的激活。目前，阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼等TKIs 已經(jīng)進入臨床Ⅱ期和Ⅲ期研究，證明TKIs在治療晚期胃癌方面具有一定的效果〔3〕。

2.1阿帕替尼 阿帕替尼是一種選擇性靶向VEGFR-2的新型受體小分子TKIs，與VEGFR-2結(jié)合的親和力高于其他TKIs，是第2個在中國批準用于治療晚期的靶向藥物。作為三線治療藥物或后續(xù)治療方案，與安慰劑相比，口服阿帕替尼可顯著延長PFS和OS，并且雙盲、多中心的臨床Ⅱ期和Ⅲ期試驗證明其在中國晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者參與隨機化治療中具有可控的安全性，對于晚期胃癌或化療后進展或復(fù)發(fā)的成人患者，阿帕替尼是一種重要的新興治療選擇〔10〕。

臨床Ⅲ期試驗表明，與安慰劑相比，阿帕替尼治療晚期胃癌可改善OS和PFS。Chen等〔11〕評估了阿帕替尼對化療難治性晚期胃癌患者的成本效益。研究開發(fā)馬爾科夫模型來模擬晚期胃癌(PFS、疾病進展和死亡)的疾病過程，并估計阿帕替尼與安慰劑的成本效益比，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿帕替尼治療估計可以增加0.09質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)，增量成本為54 848元人民幣，導(dǎo)致每QALY的成本效益比為610 928元人民幣。敏感性分析顯示，在參數(shù)變化范圍廣泛的情況下，每QALY的成本效益比超過了228 368元人民幣，這是中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值的3倍。因此，對于在中國化療失敗的晚期胃癌患者，阿帕替尼并不具有成本效益。然而，由于其積極的臨床價值和潛意識需求，阿帕替尼可以提供新的治療選擇。Zhang等〔12〕評估了阿帕替尼在臨床中治療老年晚期胃癌實踐中的功效和安全性，并探索與功效相關(guān)的因素，結(jié)果顯示，PFS為2.65個月，OS為5.8個月；疾病控制率(DCR)為58.3%；常見不良事件為高血壓、蛋白尿和中性粒細胞減少。在給藥期間沒有出現(xiàn)死亡。該探索性分析表明，使用阿帕替尼抗血管生成療法治療晚期胃癌患者具有很好的效果。

目前還沒有關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合局部放療治療老年晚期胃癌的報道。Zhang等〔13〕發(fā)表了一篇奧沙利鉑和S-1化療失敗后同時接受了阿帕替尼和局部放療治療的70歲男性晚期胃癌患者的報告。該患者同時接受阿帕替尼和局部放射治療，治療后7個月隨訪無疾病進展，14個月后有廣泛轉(zhuǎn)移，此患者死于肺部感染。當化療無法耐受或失敗時，老年晚期胃癌患者可以同時使用阿帕替尼和局部放療，但需要進一步的研究來調(diào)查與同時使用阿帕替尼和放療的晚期胃癌相關(guān)的臨床結(jié)果和毒性。

2.2其他TKIs Cheng等〔14〕調(diào)查了索拉非尼聯(lián)合化療對晚期胃癌患者缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α和VEGF表達及生存時間的影響。治療組晚期胃癌患者給予索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶(FU)治療，對照組僅給予5-FU化療。治療過程為3～4個周期，治療前后收集每例患者3～4 ml外周血，酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測外周血HIF-1α和VEGF的表達水平，隨訪并分析晚期胃癌患者的生存時間。與健康志愿者相比，晚期胃癌患者血清HIF-1α和VEGF水平顯著升高，治療組治療后外周血HIF-1α和VEGF的濃度明顯下降。與對照組相比，治療組1年生存率顯著增高。綜上，化療聯(lián)合索拉非尼可有效降低晚期胃癌患者血清HIF-1α和VEGF水平，提高其1年生存率和預(yù)后，因此具有重要的臨床應(yīng)用價值。Chi等〔15〕探討了索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑/亞葉酸鈣/5-FU(FOLFOX4)作為一線方案治療晚期胃癌的最大耐受劑量(MTD)、劑量限制性毒性(DLT)和療效，結(jié)果顯示，索拉非尼200 mg，2次/d，6例患者中有1例出現(xiàn)DLT；400 mg，2次/d，3例患者中有2例出現(xiàn)DLT；中位OS為11.8個月，常見的不良反應(yīng)包括手足綜合征、白細胞減少癥、嗜中性白血球減少、厭食和惡心。索拉非尼200 mg聯(lián)合FOLFOX4，2次/d，用于治療晚期胃癌被證明是有效和安全的，并且可能是后續(xù)Ⅱ期臨床研究的適宜劑量。

舒尼替尼作為一種多靶向的抗血管生成受體TKI，已經(jīng)用于治療腎癌和胃腸道間質(zhì)瘤。在晚期難治性胃癌患者中，舒尼替尼單藥治療具有良好的耐受性，但腫瘤反應(yīng)有限。舒尼替尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶/左亞葉酸鹽/伊立替康(FOLFIRI)治療并不能改善化療耐受的晚期胃癌患者的PFS和不良反應(yīng)，但觀察到OS有改善的趨勢〔16〕。王清華等〔17〕探討了舒尼替尼和依維莫司在體內(nèi)、體外試驗中對胃癌的增殖抑制及調(diào)控機制，體外實驗結(jié)果表明，依維莫司抑制了體外胃癌細胞增殖，減少了磷酸化(p)-S6核糖體蛋白和VEGF的表達水平，舒尼替尼的加入并沒有產(chǎn)生有意義的變化。在體內(nèi)試驗中,兩藥聯(lián)用顯著地抑制了腫瘤的生長，依維莫司阻止了p-S6 的表達，引起p-蛋白激酶B(AKT)反饋性增加，與舒尼替尼聯(lián)用部分抑制了AKT 的超磷酸化，舒尼替尼誘導(dǎo)血清VEGF含量增加,兩者共同作用時,血清VEGF 水平則降至空白對照組之下，兩種藥物聯(lián)合可以顯著抑制腫瘤的生長。

Pavlakis等〔18〕評估了瑞格非尼在治療晚期胃癌的活性。該研究是一項國際(澳大利亞、新西蘭、韓國和加拿大)隨機Ⅱ期臨床試驗。符合條件的患者在第1～21天口服支持治療加瑞格非尼 160 mg或匹配安慰劑，直至發(fā)生疾病進展或禁止性不良事件。中位PFS在各組之間有顯著差異(瑞格非尼2.6個月、安慰劑0.9個月)。韓國這一效應(yīng)大于澳大利亞、新西蘭和加拿大。在這項Ⅱ期臨床試驗中，瑞格菲尼有效延長難治性晚期胃腺癌的PFS，雖然發(fā)現(xiàn)存在地區(qū)差異，但瑞格菲尼是有效的。

3 靶向VEGF的單克隆抗體

在隨機臨床試驗中，抗VEGF已被報道為靶向治療晚期胃癌的必需藥物，而靶向VEGF的單克隆抗體代表藥物為貝伐單抗，貝伐單抗與化療藥物聯(lián)合治療晚期胃癌取得了顯著效果〔19〕。

Kim等〔20〕評估了多西他賽、卡培他濱和順鉑聯(lián)合貝伐單抗治療局部晚期胃癌的療效和安全性。結(jié)果顯示，治療6個周期后，最常見的≥3級不良反應(yīng)為嗜中性白血球減少癥、伴有發(fā)熱/感染的中性粒細胞減少癥和口腔炎；臨床反應(yīng)和R0切除率分別為64.3%和64.5%，病理完全消退率為12.9%，中位PFS和OS分別為13.1個月和38.6個月。貝伐單抗聯(lián)合化療對晚期胃癌患者具有顯著的抗腫瘤活性。Woll等〔21〕研究了順序化療(奧沙利鉑和伊立替康，然后多西他賽)聯(lián)合貝伐單抗治療晚期胃癌的效果。結(jié)果顯示，33例患者可獲得客觀緩解率：完全緩解12.1%，部分緩解39.4%，疾病穩(wěn)定27.3%；PFS的中位時間為7.0個月，中位OS為11個月。值得注意的是，2例患者繼續(xù)接受貝伐珠單抗維持治療超過5年，持續(xù)完全緩解。因此，奧沙利鉑/伊立替康+多西他賽聯(lián)合貝伐單抗治療對晚期胃癌是有顯著效果的。

但是也有研究顯示，貝伐單抗加入化療可改善進展期胃癌患者的PFS，但不能改善OS〔22〕，而有的研究結(jié)果甚至證明貝伐單抗治療效果不如單純化療。Cunningham等〔23〕評估了貝伐單抗在晚期胃癌患者圍術(shù)期化療的安全性和有效性(NCT00450203)?；颊唠S機接受圍術(shù)期單純多柔比星、順鉑和卡培他濱化療或化療聯(lián)合貝伐單抗。研究結(jié)果顯示，1 063例患者入選并隨機分配接受單獨化療(n=533)或化療加貝伐單抗(n=530)。單純化療組3年總生存率為50.3%，化療加貝伐單抗組為48.1%，貝伐單抗組的傷口愈合并發(fā)癥更為普遍，發(fā)生在該組53例患者中，而單獨化療組為33例。藥物治療結(jié)束后，患者接受手術(shù)切除治療，在接受食管胃切除術(shù)的患者中，化療聯(lián)合貝伐單抗組的術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率更高(單用化療組10% vs 化療加貝伐單抗組24%)。因此，該試驗的結(jié)果沒有提供任何證據(jù)表明貝伐單抗聯(lián)合圍術(shù)期應(yīng)用順鉑和卡培他濱治療可手術(shù)切除的胃癌患者，貝伐單抗也可能與傷口愈合受損有關(guān)。

4 靶向VEGFR的單克隆抗體

靶向VEGFR的單克隆抗體藥物主要為雷莫蘆單抗。紫杉醇+雷莫蘆單抗聯(lián)合治療是晚期胃癌患者的標準二線治療方案，可以取得較好的成本效益〔24〕。與單獨使用紫杉醇的患者相比，這種聯(lián)合治療可以提高患者的中位OS和PFS〔25〕。Muro等〔26〕研究證明，晚期胃癌患者接受紫杉醇+雷莫蘆單抗聯(lián)合治療可以顯著改善患者的中位PFS和OS，紫杉醇+雷莫蘆單抗的客觀有效率為34%，安慰劑加紫杉醇的客觀有效率為20%，與安慰劑對照組比較，雷米盧單抗加紫杉醇發(fā)生≥3級中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥較高，發(fā)熱性中性粒細胞減少率很低。雷莫蘆單抗加紫杉醇可顯著提高晚期胃癌患者的PFS和緩解率，延長中位OS。Muro等〔27〕評估了雷莫蘆單抗在不同年齡晚期胃癌患者中的治療有效性和安全性。患者隨機接受雷莫盧單抗加紫杉醇或安慰劑加紫杉醇治療。結(jié)果顯示，在65～69歲、70～74歲和75歲及以上患者中，PFS結(jié)果相似，而且不良事件(包括等級≥3)與年齡無關(guān)。與安慰劑相比雷莫蘆單抗可提高不同年齡組晚期胃癌患者的療效并具有可耐受的安全性，且治療效果不受晚期胃癌患者的年齡限制。

5 展 望

目前，晚期胃癌患者多數(shù)為老年患者，老年胃癌患者基本錯過了手術(shù)治療的機會，因為癌癥在確定時已經(jīng)發(fā)展為晚期。與最佳支持治療相比，化療可改善生活質(zhì)量并延長生存時間，但OS通常較短。由于對胃癌的分子研究，靶向藥物已進入臨床應(yīng)用。靶向藥物聯(lián)合現(xiàn)有的化療治療方案用于改善晚期胃癌患者的中位OS和PFS。曲妥珠單抗聯(lián)合化療目前被認為是HER2過度表達的晚期胃癌患者的標準一線治療方案，雷米盧單抗可被視為標準的二線治療方案。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，阿帕替尼可能被認為是治療至少兩種化療方案失敗的晚期胃癌患者的優(yōu)選治療方案。

在過去的幾年中，盡管靶向治療提高晚期胃癌患者的生存率已經(jīng)取得進展，但是現(xiàn)有的研究仍然存在很多問題。如晚期胃癌患者受益于TKIs藥物仍然缺乏Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)，而針對人類VEGFR的藥物在胃癌治療中仍然存在爭議，關(guān)鍵的原因是新靶向藥物臨床試驗的參與者不是通過檢測靶向分子來選擇的，病例的選擇缺乏針對性。總之，鑒于胃癌患者存在明顯的異質(zhì)性，靶向治療必須個體化，因此迫切需要更深入地了解胃癌尤其是晚期胃癌的分子特征，以提高靶向治療的有效性。