張 姝，楊 竟，徐劍鋮，吳小翎，湯建林，張 珊，范士志，徐維鳳，周 宏，朱深銀，饒 英，向 萍，劉恩梅，鄭曉媛，袁 軍，王守富，葉 虹，錢 敏，萬 瑛，陳勇川，冉素娟

(重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專業(yè)委員會(huì)，重慶 400020，24729984@qq.com)

一、前言

倫理委員會(huì)的審查監(jiān)督是兒童受試者安全和權(quán)益的重要保障，為進(jìn)一步加強(qiáng)兒童臨床試驗(yàn)中受試者的保護(hù)，規(guī)范兒童臨床試驗(yàn)倫理審查，在嚴(yán)格遵循國(guó)際準(zhǔn)則及國(guó)內(nèi)相關(guān)法律法規(guī)的基礎(chǔ)上，建議加強(qiáng)以下各方面?zhèn)惱砜剂浚和瘏⒓优R床試驗(yàn)的特殊保護(hù)規(guī)則，平衡兒童受試者風(fēng)險(xiǎn)與受益。

二、兒童臨床試驗(yàn)定義

兒童臨床試驗(yàn)指在0～18歲人群中開展的，以研究干預(yù)手段的有效性或安全性等為研究目的，采用現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和心理學(xué)等方法，對(duì)兒童的生理、心理、病理現(xiàn)象以及疾病的病因、預(yù)防、診斷、治療和康復(fù)等進(jìn)行研究的活動(dòng)。臨床診療、臨床技術(shù)應(yīng)用等醫(yī)療行為不包含在內(nèi)。

三、參與各方資質(zhì)要求

(一)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)與條件

1.研究機(jī)構(gòu)的能力與水平是臨床試驗(yàn)科學(xué)開展的前提條件。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有三級(jí)醫(yī)院資質(zhì)，獨(dú)立設(shè)置兒科，并具有一定數(shù)量的床位數(shù)。

2.試驗(yàn)機(jī)構(gòu)須經(jīng)國(guó)家GCP認(rèn)定合格，試驗(yàn)所在專業(yè)組已獲國(guó)家GCP專業(yè)認(rèn)可。

3.鑒于兒童臨床試驗(yàn)的高風(fēng)險(xiǎn)和實(shí)施過程的復(fù)雜程度，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備臨床試驗(yàn)管理部門及科學(xué)、合規(guī)、可行的規(guī)章制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

4.基于兒童受試者安全考慮，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)須配備具備兒科搶救能力的專業(yè)人員、兒童急危重癥搶救的設(shè)施設(shè)備，具有處理臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件的管理機(jī)制和措施。

5.藥品管理是臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中的重要環(huán)節(jié)，有利于兒童臨床試驗(yàn)的實(shí)施過程的管理，試驗(yàn)藥物應(yīng)專柜管理，建議有條件的機(jī)構(gòu)根據(jù)實(shí)際情況設(shè)置中心藥房。

(二)研究者及其團(tuán)隊(duì)資質(zhì)

研究者及其團(tuán)隊(duì)是兒童臨床試驗(yàn)的實(shí)際操作者、兒童受試者的直接接觸者，是保證臨床試驗(yàn)科學(xué)、高質(zhì)量實(shí)施，保護(hù)兒童受試者安全的直接參與者。

1.主要研究者。主要研究者是指臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人。擔(dān)任兒童臨床試驗(yàn)的主要研究者：

(1)在該臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中具有兒科臨床醫(yī)學(xué)副高級(jí)及以上技術(shù)職稱，具有研究方案所屬領(lǐng)域所必需的專業(yè)知識(shí)與臨床工作經(jīng)驗(yàn)，實(shí)際從事兒童臨床工作10年及以上。

(2)具有組織兒童臨床試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)、調(diào)配醫(yī)療資源并完成臨床試驗(yàn)的資格與能力。

(3)須獲得國(guó)家認(rèn)可的GCP培訓(xùn)證書以及接受涉及兒童臨床試驗(yàn)相關(guān)倫理規(guī)范的培訓(xùn)。

(4)有充分的時(shí)間主持該項(xiàng)研究，其主持的尚在受試者招募或臨床觀察階段的在研兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目一般不超過2～3項(xiàng)，其中應(yīng)不同時(shí)主持與目標(biāo)適應(yīng)癥相同的項(xiàng)目。

2.研究者團(tuán)隊(duì)。研究者團(tuán)隊(duì)是包括主要研究者在內(nèi)的，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施的技術(shù)隊(duì)伍，在主要研究者授權(quán)的職責(zé)范圍及其管理下開展工作。研究者團(tuán)隊(duì)成員：

(1)組建至少應(yīng)包括研究醫(yī)生、研究護(hù)士、與研究相關(guān)醫(yī)技科室的專業(yè)技術(shù)人員；有條件的建議配備專兼職質(zhì)控人員和臨床藥師。

(2)須具有與分工職責(zé)范圍相應(yīng)專業(yè)的執(zhí)業(yè)資格，具有使用研究所需醫(yī)療設(shè)備的權(quán)限并能正確、安全使用；近三年應(yīng)無因職業(yè)道德問題受行政處分的情況(如曾因職業(yè)道德問題暫停執(zhí)業(yè)等)。

(3)應(yīng)經(jīng)GCP培訓(xùn)合格，并接受涉及兒童臨床試驗(yàn)相關(guān)倫理規(guī)范的培訓(xùn)；在啟動(dòng)會(huì)前已對(duì)研究方案進(jìn)行充分學(xué)習(xí)及溝通。

(4)次主要研究者：指經(jīng)主要研究者授權(quán)協(xié)助負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)實(shí)施的，對(duì)臨床試驗(yàn)的重要問題及關(guān)鍵環(huán)節(jié)作出決定的研究人員，除符合上述要求外，還應(yīng)從事兒童臨床工作5年及以上，且具有研究方案所必需的專業(yè)知識(shí)與臨床工作經(jīng)驗(yàn)。

(三)申辦方資質(zhì)及相關(guān)要求(僅針對(duì)申辦方發(fā)起項(xiàng)目)

1.涉及申辦方發(fā)起的兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目須參照GCP規(guī)定要求。

2.為最大限度降低兒童臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，申辦方還須履行以下責(zé)任：

(1)提供與試驗(yàn)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)相一致的質(zhì)量控制方案。

(2)根據(jù)倫理委員會(huì)對(duì)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，需提供臨床試驗(yàn)相關(guān)的幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性及有效性信息的，申辦方應(yīng)如實(shí)提供。

(3)申辦方應(yīng)有熟悉項(xiàng)目情況的、穩(wěn)定的管理人員或臨床研究協(xié)調(diào)員(以下簡(jiǎn)稱CRC)負(fù)責(zé)項(xiàng)目的實(shí)施；申辦方或其委派的項(xiàng)目管理人員或CRC一般應(yīng)具有醫(yī)、藥學(xué)背景。特殊情況需要更換管理人員或CRC的，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)項(xiàng)目的管理培訓(xùn)，更換時(shí)應(yīng)做好交接工作，并將其培訓(xùn)、交接情況向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室備案。

(4)申辦方應(yīng)設(shè)置醫(yī)學(xué)顧問，解答試驗(yàn)相關(guān)醫(yī)學(xué)疑問。

(5)鑒于數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性是臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵，建議申辦方設(shè)置電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)；該系統(tǒng)可作為兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開展條件評(píng)估的參考依據(jù)。

四、研究機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的組織與管理

(一)倫理委員會(huì)的組織

1.開展兒童臨床試驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立倫理委員會(huì)，以正式文件的形式規(guī)定倫理委員會(huì)組織架構(gòu)，并制定相應(yīng)的管理制度及操作規(guī)程；設(shè)立倫理委員會(huì)辦公室，提供必要的辦公條件和行政支持，配備專職工作人員保證日常管理工作的順利開展。

2.倫理委員會(huì)委員構(gòu)成須符合法規(guī)要求。審查兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的倫理委員會(huì)委員建議應(yīng)包含兒科臨床專家；有條件的機(jī)構(gòu)建議增加兒童心理或倫理學(xué)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?；社區(qū)代表委員最好接受過兒童心理學(xué)培訓(xùn)或從事兒童相關(guān)職業(yè)或育有18歲以下未成年人；審查委員除接受過醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)規(guī)范的培訓(xùn)外，還應(yīng)接受或主動(dòng)學(xué)習(xí)涉及兒童臨床試驗(yàn)相關(guān)倫理知識(shí)的學(xué)習(xí)與培訓(xùn)。

(二)特殊審查程序

1.研究機(jī)構(gòu)應(yīng)建立機(jī)制對(duì)研究項(xiàng)目進(jìn)行逐級(jí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.送審倫理文件資料須遵循GCP規(guī)范中文件目錄要求，相對(duì)于同等情況下的成年人群研究項(xiàng)目，送審文件應(yīng)當(dāng)更加完整和全面。

3.通常初次審查應(yīng)采取會(huì)議審查形式，主審委員應(yīng)包含一名兒科臨床醫(yī)學(xué)專家，如倫理委員會(huì)無兒科臨床醫(yī)學(xué)背景的委員，應(yīng)聘請(qǐng)兒科臨床醫(yī)學(xué)獨(dú)立顧問。涉及藥物的試驗(yàn)項(xiàng)目，主審委員最好包含一名具有兒科藥物背景的專家。審查會(huì)議到會(huì)委員應(yīng)包括法學(xué)、兒科臨床醫(yī)學(xué)(或兒科學(xué)獨(dú)立顧問)委員；涉及爭(zhēng)議較大的倫理問題時(shí)，應(yīng)聘請(qǐng)倫理專業(yè)顧問參加審查會(huì)議。

4.因兒童認(rèn)知水平的局限性，為減少或避免因監(jiān)護(hù)人原因(例如經(jīng)濟(jì)因素等)誘使或脅迫兒童參與研究，倫理審查時(shí)須特別評(píng)估監(jiān)護(hù)人與兒童受試者利益的一致性，保護(hù)兒童權(quán)益。

5.基于提高審查效率的探索與實(shí)踐，多中心兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目可采用“中心倫理審查”，參與研究的機(jī)構(gòu)應(yīng)充分評(píng)估以下內(nèi)容，包括但不限于：

(1)中心倫理委員會(huì)：①須為分中心倫理委員會(huì)提供中心倫理委員會(huì)的組織架構(gòu)、委員名單、表決方式；②須為分中心倫理委員會(huì)提供涉及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的具體審查意見及表決情況；③須接受分中心倫理委員會(huì)與試驗(yàn)項(xiàng)目倫理審查相關(guān)的疑問并予以書面說明或口頭解釋。

(2)分中心倫理委員會(huì)：①需評(píng)估中心倫理委員會(huì)資質(zhì)與能力；②可以與中心倫理委員會(huì)簽訂關(guān)于審查模式的協(xié)議或合同，明確各方職責(zé)；③在接受中心倫理委員會(huì)審查意見的前提下，評(píng)估臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)及其在本中心的可行性，批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)在本機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究。

五、項(xiàng)目審查要點(diǎn)

(一)臨床試驗(yàn)方案

1.在兒童人群中開展試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值

根據(jù)國(guó)際《兒童權(quán)利公約》的精神，在兒童人群中開展試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值首先應(yīng)該體現(xiàn)在對(duì)兒童權(quán)利和利益的保護(hù)上。

兒童是處于生長(zhǎng)發(fā)育中的個(gè)體，其身心發(fā)育的不成熟使得其相較成人而言，在臨床試驗(yàn)中更容易受到損害。因此在兒童群體中開展臨床試驗(yàn)，必須有足夠的證據(jù)證明該試驗(yàn)只能以兒童人群作為受試者的科學(xué)價(jià)值。

(1)在兒童人群中開展的臨床試驗(yàn)應(yīng)是為了改進(jìn)兒童人群現(xiàn)有的預(yù)防、診斷和治療干預(yù)措施，或?yàn)閮和巳禾峁└嗟念A(yù)防、診斷和治療干預(yù)措施的選擇，或研究的干預(yù)手段是針對(duì)兒童特有使用方式(如兒童藥物劑型研究等)的研究。

(2)兒童受試者無直接受益，但能獲取兒童人群疾病防治信息的臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)對(duì)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估及說明，一般應(yīng)不大于最小風(fēng)險(xiǎn)。

(3)通常情況下，兒童臨床試驗(yàn)應(yīng)在獲取成人安全性研究結(jié)果之后開展。如為同時(shí)獲取成人與兒童人群疾病預(yù)防、診療措施或知識(shí)信息將兒童成人同等納入臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目，研究者應(yīng)對(duì)“同時(shí)在兒童人群中開展的必要性”進(jìn)行充分論證。

2.在兒童人群中開展臨床試驗(yàn)的前期研究基礎(chǔ)要求

(1)臨床試驗(yàn)開展前應(yīng)有充分的前期研究基礎(chǔ)。必要的臨床前研究至少應(yīng)包括：①臨床前研究結(jié)果(如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等體外研究、毒理學(xué)研究等)；②生長(zhǎng)發(fā)育、毒性研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果；③與試驗(yàn)密切相關(guān)的既往兒童人群臨床經(jīng)驗(yàn)；④能夠證明試驗(yàn)必要性和可行性的既往兒童人群文獻(xiàn)資料。

(2)兒童特有疾病，不能以成年人作為受試者獲取有效性和安全性信息的，或緊急情況下兒童人群必須盡快開展的臨床試驗(yàn)，應(yīng)提供既往國(guó)內(nèi)外成年人臨床試驗(yàn)安全性及有效性信息。

(3)風(fēng)險(xiǎn)特別高或大樣本的兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)有既往國(guó)內(nèi)外成人研究安全性及有效性數(shù)據(jù)。

(4)預(yù)期兒童和成年人群的疾病、健康問題，其發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制存在較大差異的，應(yīng)提供幼年動(dòng)物臨床前研究結(jié)果。

3.實(shí)施方案設(shè)計(jì)

兒童臨床試驗(yàn)實(shí)施方案的設(shè)計(jì)除應(yīng)當(dāng)符合一般的研究設(shè)計(jì)原則及框架外，還應(yīng)當(dāng)考慮兒童群體的特點(diǎn)：

(1)觀察指標(biāo)：①選擇的觀察指標(biāo)必須充分考慮兒童身心發(fā)育特點(diǎn)，使其能夠在兒童人群中實(shí)現(xiàn)；②涉及需要充分理解并配合才能獲取的觀察指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)增加對(duì)受試人群理解力及配合程度客觀評(píng)估的合理標(biāo)準(zhǔn)(如疼痛評(píng)估研究)。

(2)納入排除標(biāo)準(zhǔn)及適齡范圍正當(dāng)和無替代性：①納入標(biāo)準(zhǔn)恰當(dāng)，能代表試驗(yàn)的目標(biāo)兒童人群；②排除標(biāo)準(zhǔn)恰當(dāng)，已充分考慮兒童受試者中的高風(fēng)險(xiǎn)、高危人群；③納入的受試者年齡段原則上應(yīng)該從年長(zhǎng)兒童到低齡兒童循序進(jìn)行,或者必須充分證明試驗(yàn)為診治該年齡段特有的疾病而進(jìn)行，對(duì)該年齡段疾病診斷與治療有益；試驗(yàn)以高于該年齡段人群為受試者無法得到有效結(jié)果，只有以該年齡段為受試者才能達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康摹?/p>

(3)對(duì)照設(shè)計(jì)原則(仿制藥臨床試驗(yàn)除外)

陽(yáng)性對(duì)照：兒童臨床試驗(yàn)中選擇陽(yáng)性對(duì)照如有以下情況，應(yīng)將該類藥物、器械或產(chǎn)品等設(shè)計(jì)為對(duì)照：①有治療該類疾病的經(jīng)典藥物、器械或產(chǎn)品；②藥物臨床試驗(yàn)有指南推薦的一線藥物；③有臨床廣泛認(rèn)可的治療方案；④有同療效的藥物。此外，兒童臨床試驗(yàn)還應(yīng)充分考慮若不采用陽(yáng)性對(duì)照，將對(duì)兒童疾病的進(jìn)程有顯著影響時(shí)，為降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照。

安慰劑對(duì)照：兒童臨床試驗(yàn)須謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照，以下情況可考慮設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照：①當(dāng)前尚無有效的替代療法；②無確切證據(jù)證明常規(guī)療法的有效性；③常規(guī)療法有明確的、嚴(yán)重的、高發(fā)的不良反應(yīng)；④試驗(yàn)?zāi)康氖谴_定干預(yù)手段的絕對(duì)有效性，且研究的疾病有自限性治愈，或研究周期內(nèi)不治療，不會(huì)造成受試者嚴(yán)重?fù)p害或其他不可逆的損害；⑤試驗(yàn)的干預(yù)手段是附加治療；⑥試驗(yàn)?zāi)康氖茄芯考膊∵M(jìn)程，且疾病進(jìn)程不明確(如自發(fā)惡化或緩解)。

安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中應(yīng)包括如存在治療失敗的可能性，有針對(duì)可能治療失敗的受試者的早期評(píng)估方案。

(4)涉及劑量的研究

①確定劑量的兒童臨床試驗(yàn)：臨床試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)須依據(jù)成年人群劑量的外推數(shù)據(jù)，依據(jù)充分，體外實(shí)驗(yàn)劑量推測(cè)依據(jù)應(yīng)作為劑量設(shè)計(jì)的重要標(biāo)準(zhǔn)。

②劑量遞增的耐受性研究：確需進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)劑量遞增的耐受性研究時(shí)，研究方案中應(yīng)明確規(guī)定進(jìn)行下一組劑量研究前，已獲得的上一劑量組結(jié)果，并具有詳細(xì)可操作的方案。

(5)涉及射線、侵入性檢測(cè)的兒童臨床試驗(yàn)

任何射線、侵入性檢測(cè)對(duì)兒童受試者都有或可能有不可預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)，以及可能造成損害的不確定性，兒童臨床試驗(yàn)必須嚴(yán)格控制射線、侵入性檢測(cè)的種類、頻率，涉及射線、侵入性檢測(cè)的臨床試驗(yàn)須有充分的依據(jù)，試驗(yàn)實(shí)施方案須：

①方案須明確所有涉及的射線、侵入性檢測(cè)手段；

②對(duì)射線、侵入性檢測(cè)手段的操作方法嚴(yán)格限定，應(yīng)有利于避免傷害和痛苦最小化；

③涉及較高風(fēng)險(xiǎn)的射線、侵入性檢測(cè)手段，須對(duì)檢測(cè)實(shí)施的操作者資質(zhì)有相應(yīng)規(guī)定，且有風(fēng)險(xiǎn)防控預(yù)案；

④射線、侵入性檢測(cè)手段的頻率與常規(guī)診療方案相比未顯著增加；

⑤最大可能減少重復(fù)和有創(chuàng)性操作步驟；

⑥有充分依據(jù)證明侵入性操作不會(huì)對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育及心理造成遠(yuǎn)期影響。

(6)樣本量：兒童臨床試驗(yàn)樣本量設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮能獲得可靠結(jié)論的前提下，最大可能減少受試者數(shù)量；大樣本設(shè)計(jì)須有充分的理論依據(jù)與前期研究基礎(chǔ)。

(7)偏倚控制：充分考慮臨床試驗(yàn)潛在的偏倚控制，包括選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚等，實(shí)施方案中應(yīng)具體規(guī)定偏倚控制的措施，避免納入不必要的兒童受試者。

(8)研究期限：通常情況下，研究隨訪期限應(yīng)不少于常規(guī)診療和隨訪的期限。

(9)數(shù)據(jù)記錄及分析保存：由于兒童臨床試驗(yàn)受試者人群的特殊性，臨床觀察性數(shù)據(jù)記錄往往由監(jiān)護(hù)人或其他家庭成員代為完成，為確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性，研究實(shí)施方案須清晰說明這些數(shù)據(jù)的記錄、分析、保存等各個(gè)環(huán)節(jié)的具體操作方法。

4.兒童臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

鑒于兒童身心發(fā)育特點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)干預(yù)手段及疾病、健康問題的特點(diǎn)，選擇合理的啟動(dòng)時(shí)機(jī)。通常情況下，啟動(dòng)以兒童為受試者的藥物臨床試驗(yàn)的時(shí)機(jī)應(yīng)符合以下要求(器械及其他臨床試驗(yàn)參照此標(biāo)準(zhǔn))：

(1)預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)高，兒童人群中已有確切療效的、能治療該類疾病的藥物，試驗(yàn)啟動(dòng)應(yīng)在成人藥物上市之后。

(2)預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)高，兒童人群中尚無有確切療效的、能治療該類疾病的藥物，試驗(yàn)啟動(dòng)應(yīng)在成人Ⅲ期臨床試驗(yàn)之后。

(3)預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)低，兒童人群中已有確切療效的能治療該類疾病的藥物，試驗(yàn)啟動(dòng)應(yīng)在成人藥物上市之后。

(4)預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)低，兒童人群中無有確切療效的能治療該類疾病的藥物，試驗(yàn)啟動(dòng)應(yīng)在成人Ⅱ期臨床試驗(yàn)之后。

5.風(fēng)險(xiǎn)控制與管理

兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目方案中應(yīng)具備可操作的風(fēng)險(xiǎn)控制與管理方案，以最大程度降低兒童受試者風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮以下方面：

(1)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖茉囌吆Y選步驟設(shè)計(jì)，不額外增加兒童受試者的風(fēng)險(xiǎn)。

(2)隨訪程序與頻率設(shè)計(jì)合理，能有效監(jiān)測(cè)兒童群體參與試驗(yàn)的安全性與療效。

(3)退出標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)合理，能有效控制兒童參與試驗(yàn)可能的損害。

(4)退出研究后有恰當(dāng)?shù)碾S訪或/及替代治療。

(5)有暫停/終止研究的合理標(biāo)準(zhǔn)，能有效控制兒童參與試驗(yàn)可能的重大損害。

(6)有研究結(jié)束后醫(yī)療保護(hù)與監(jiān)測(cè)計(jì)劃，且設(shè)計(jì)合理。

(7)有針對(duì)納入受試兒童的不良事件處理預(yù)案。

(8)有適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)與安全風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

(9)試驗(yàn)損害的保障措施充分，且應(yīng)有能覆蓋項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的保險(xiǎn)，賠償條款明確；若未購(gòu)買保險(xiǎn)，應(yīng)具備并提供參與試驗(yàn)造成受試者損害的治療或補(bǔ)償?shù)暮侠硪?guī)定和支付實(shí)力的證明材料。

6.試驗(yàn)方案的制定應(yīng)考慮兒童群體的特殊保護(hù)

(1)有可利用的外推數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)已考慮該部分?jǐn)?shù)據(jù)的合理利用，以減少兒童受試者數(shù)量。

(2)有前期數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)兒童人群與已知成人人群的相似性與差異，應(yīng)已對(duì)該部分?jǐn)?shù)據(jù)合理利用，以減少兒童人群中的操作或試驗(yàn)步驟。

(3)除非是該年齡段特有疾病或健康問題，試驗(yàn)應(yīng)有年齡分層設(shè)計(jì)，在開展低齡兒童試驗(yàn)前，有大齡兒童安全性及有效性數(shù)據(jù)。

(4)除非需緊急治療或研究為該年齡段特有疾病或健康問題的情況下，在未獲取大齡兒童安全性及有效性數(shù)據(jù)前，原則上不納入≤28天新生兒、嬰兒(28天～1周歲)及幼兒(1～3周歲)作為試驗(yàn)的受試者群體；盡可能不納入學(xué)齡前兒童(3～6周歲)作為受試者群體。

(5)預(yù)期試驗(yàn)可能對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有影響的，應(yīng)制定針對(duì)兒童群體的遠(yuǎn)期隨訪計(jì)劃，以觀察對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育及生殖的影響。

(6)所有試驗(yàn)中進(jìn)行的操作須能夠在兒童人群中實(shí)現(xiàn)。

7.受試者補(bǔ)償：方案應(yīng)明確參與試驗(yàn)可能獲得的合理的補(bǔ)償，納入試驗(yàn)的兒童家庭獲得的補(bǔ)償應(yīng)滿足且不超過參與試驗(yàn)當(dāng)?shù)氐囊话闵钏降?～2名成人及1名兒童的交通、食宿、誤工費(fèi)用等。

(二)知情同意

根據(jù)《民法總則》規(guī)定“八周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，實(shí)施民事法律行為由其法定代理人代理或者經(jīng)其法定代理人同意、追認(rèn)，但是可以獨(dú)立實(shí)施純獲利益的民事法律行為或者與其年齡、智力相適應(yīng)的民事法律行為”。兒童臨床試驗(yàn)知情同意應(yīng)針對(duì)受試者法定監(jiān)護(hù)人和八周歲以上的未成年人受試者分別進(jìn)行。

1.知情同意書的特別要求。

(1)受試者包含8周歲及以上兒童時(shí)，必須有監(jiān)護(hù)人和兒童版知情同意書；考慮當(dāng)代兒童認(rèn)知能力不斷提升的背景，為更好尊重兒童參與試驗(yàn)的意愿，研究包含6～8周歲(不含8周歲)學(xué)齡兒童時(shí)，建議有該年齡段知情同意書。

(2)知情同意書內(nèi)容應(yīng)符合國(guó)家法規(guī)要求。鑒于兒童臨床試驗(yàn)知情同意過程通常由監(jiān)護(hù)人與兒童共同作出是否參與試驗(yàn)的決定的特殊性，監(jiān)護(hù)人及大齡兒童(8周歲以上)知情同意書一般還應(yīng)包含以下內(nèi)容：①簡(jiǎn)要介紹研究背景及科學(xué)社會(huì)價(jià)值；②充分說明納入兒童受試者的原因；③參與試驗(yàn)的兒童受試者數(shù)量；④參與研究的隨訪頻率；⑤涉及隨機(jī)分組設(shè)計(jì)時(shí)，隨機(jī)分到各組的可能性；⑥研究涉及的所有檢查及操作；⑦明確告知所要研究的干預(yù)手段(如藥物、器械等)的詳細(xì)信息(如是否已上市、安全性、有效性、前期應(yīng)用情況等)；⑧試驗(yàn)對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育近遠(yuǎn)期可能的影響描述；⑨可能增加兒童身體和心理不適的診療過程(如多次服藥、多次操作)；⑩可能的費(fèi)用及費(fèi)用支付方式、支付方；研究所在機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)聯(lián)系方式；涉及受試者生物材料(如血液、組織等)可能用于其他研究時(shí)，應(yīng)單獨(dú)章節(jié)列出。

(3)雖然低齡兒童(8周歲以下)認(rèn)知能力和理解能力有局限性，仍建議對(duì)認(rèn)知能力和理解能力較好的低齡受試兒童進(jìn)行知情同意，獲取口頭或書面的贊同；有條件的可考慮獲取書面知情同意書，知情同意書要點(diǎn)同上述。

(4)知情同意書告知信息須與研究方案一致。

(5)知情同意書的年齡分層設(shè)計(jì)：根據(jù)兒童理解能力及民法總則對(duì)民事行為能力的劃分，建議兒童臨床試驗(yàn)中兒童版知情同意書按年齡分層設(shè)計(jì)，推薦年齡段按①學(xué)齡前(很難理解)；②6～8周歲(不含8周歲，可能部分理解)；③8～16周歲(能較好理解)；④16～18周歲(能理解)進(jìn)行劃分。

(6)知情同意書的表述：監(jiān)護(hù)人版知情同意書的語(yǔ)言表述符合初中及以上文化程度非醫(yī)學(xué)專業(yè)成年人理解水平，試驗(yàn)涉及的相關(guān)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)應(yīng)有具體解釋。兒童知情同意書語(yǔ)言表述符合兒童理解能力，應(yīng)當(dāng)：①盡量采取簡(jiǎn)短的語(yǔ)句；②避免使用專業(yè)術(shù)語(yǔ)；③最好采取簡(jiǎn)短的問答的形式；④8周歲及以下兒童配以插圖幫助理解。

(7)涉及國(guó)際多中心的兒童臨床試驗(yàn)，知情同意書必須包含中文版本，知情同意書中文翻譯版必須符合中文語(yǔ)言表述習(xí)慣；如提供中外文兩個(gè)版本的，以中文版內(nèi)容及表述為準(zhǔn)。

2.知情同意過程的特別要求

(1)兒童知情同意過程的特殊要求：①獲取兒童知情同意時(shí)應(yīng)當(dāng)為兒童提供溫馨、輕松的環(huán)境，以利于兒童消除緊張情緒，但需避免以游樂園、玩具等游戲設(shè)施誘使兒童參與研究。②持續(xù)性(再次)知情同意：隨著受試者年齡變化，以下情況應(yīng)再次獲取知情同意：研究期間內(nèi)因受試者年齡增長(zhǎng)，原未簽署書面知情同意書，或已簽署書面知情同意書但原知情同意書不能涵蓋現(xiàn)年齡階段知情同意范圍的；參與研究時(shí)不足8周歲而在研究過程中年滿8周歲的兒童，必須在年滿8周歲時(shí)重新簽署書面知情同意書。

(2)法定監(jiān)護(hù)人的知情同意過程的特殊要求：①兒童法定監(jiān)護(hù)人指父母雙方，出于保護(hù)兒童權(quán)益需要，應(yīng)由父母雙方贊同并簽署知情同意書。監(jiān)護(hù)人任意一方簽署知情同意書的情況僅限于以下特殊情形：有合法證明證實(shí)父母一方去世或無法確認(rèn)身份；有合法證明證實(shí)父母一方無民事行為能力。②知情同意時(shí)需核實(shí)兒童監(jiān)護(hù)人身份，并存檔受試者出生證明、家庭戶口、身份證等有效證明材料。③法定監(jiān)護(hù)人在做是否參加臨床試驗(yàn)決定時(shí)應(yīng)處于正常的意識(shí)和情緒下；必要時(shí)研究者應(yīng)對(duì)法定監(jiān)護(hù)人意識(shí)狀態(tài)及與受試兒童的可能存在的利益沖突進(jìn)行評(píng)估。

(3)知情同意過程的記錄：①研究者必須在研究病歷、門診病歷或住院病歷中書面詳細(xì)記錄兒童及其監(jiān)護(hù)人知情同意的內(nèi)容及過程。②無書寫能力的兒童的口頭贊同須有知情同意過程記錄，兒童的口頭贊同最好采取錄音、錄像等直觀方式記錄。

(4)獲取兒童臨床試驗(yàn)知情同意時(shí)應(yīng)當(dāng)提供安靜、獨(dú)立的環(huán)境以便受試者家庭了解研究詳情，應(yīng)有足夠的時(shí)間供受試者家庭了解及考慮是否參與研究，以作出理性的決定。建議提供臨床試驗(yàn)指導(dǎo)手冊(cè)，內(nèi)容包括知情同意中必備要素的問題與答案，輔助受試兒童家庭理解知情同意內(nèi)容。

(三)受試者風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估

1.受試者受益的特別要求

(1)有直接受益的情況：原則上只有在受試者有直接受益的情況下，方可在兒童中開展研究，且與現(xiàn)有可及的診療方法相比試驗(yàn)干預(yù)措施的預(yù)期受益應(yīng)至少是相同的或預(yù)期更好。

(2)無直接受益的情況：特殊情況下，雖無直接受益可能仍可開展的情況僅限于試驗(yàn)中干預(yù)措施與常規(guī)醫(yī)療措施的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，或者不大于日常生活或常規(guī)體檢。

2.兒童受試者特殊風(fēng)險(xiǎn)

兒童處于快速生長(zhǎng)發(fā)育的階段，臨床研究項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)充分考慮與循證評(píng)估以下特殊性：

(1)應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)評(píng)估是否存在參與試驗(yàn)可能影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育的可能性。

(2)是否有藥物等干預(yù)措施的累積效應(yīng)，并且對(duì)兒童的影響時(shí)間更長(zhǎng)、程度更深，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)，評(píng)估干預(yù)措施的累積效應(yīng)對(duì)兒童的影響。

(3)應(yīng)評(píng)估兒童受試者是否因參與研究而需終止或推遲常規(guī)治療，如參與研究預(yù)期可能對(duì)其疾病或健康問題有顯著影響，應(yīng)不納入或終止該受試者參與臨床試驗(yàn)。

(4)嚴(yán)格審查試驗(yàn)中涉及兒童人群的PD/PK試驗(yàn)。

(5)大于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究，可以納入兒童受試者的情況僅限于：①與不參與試驗(yàn)相比，未增加受試者額外風(fēng)險(xiǎn)；②試驗(yàn)可能增加受試者額外風(fēng)險(xiǎn)，但干預(yù)措施已廣泛用于兒科臨床；③試驗(yàn)可能增加受試者額外風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)所致的不良后果可以完全恢復(fù)。

(6)大于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究，不能納入兒童受試者的情況包括：①試驗(yàn)可能增加受試者額外風(fēng)險(xiǎn)，且額外風(fēng)險(xiǎn)及其不良后果的恢復(fù)具有不確定性；②試驗(yàn)可能增加受試者額外風(fēng)險(xiǎn)，有極大可能造成不可逆的傷害后果。

(四)受試者招募的特別要求

研究應(yīng)明確和合理設(shè)計(jì)兒童受試者的招募方式及過程，招募材料應(yīng)嚴(yán)格按照倫理委員會(huì)審核同意的方式及途徑發(fā)布。

1.招募方式及過程

(1)可以采取廣告、紙質(zhì)及電子媒體發(fā)布、電子郵件、微信、QQ等招募方式；

(2)招募方式及過程應(yīng)無使兒童及其家庭遭受因參與研究遭致社會(huì)歧視的風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)侵犯受試兒童及其家庭隱私。

2.招募材料：應(yīng)無夸大研究受益或潛在受益、無低估研究預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，不含有經(jīng)濟(jì)激勵(lì)、醫(yī)療優(yōu)待等方面的誘導(dǎo)性內(nèi)容及語(yǔ)言。

3.特殊兒童群體的保護(hù)

(1)原則上不納入智障兒童參與研究，除非該人群特有疾病或狀態(tài)且有明確的受益；

(2)原則上不納入社會(huì)福利機(jī)構(gòu)兒童，除非該人群特有疾病或狀態(tài)且有明確的受益。

(五)隱私與保密要求

1.研究須有數(shù)據(jù)安全(保密)計(jì)劃及安全措施。

2.應(yīng)保護(hù)兒童受試者及其家庭隱私，詳細(xì)規(guī)定可查閱受試兒童及家庭資料的人員范圍。

3.研究結(jié)果發(fā)布方式應(yīng)不存在泄露受試者及其家庭信息的情況。

4.受試者脫離研究后，應(yīng)具備合理的保密措施，避免因泄露受試者及其家庭成員身份而可能造成的對(duì)其以后生活的不當(dāng)影響。

六、跟蹤審查

(一)審查內(nèi)容與要點(diǎn)

1.跟蹤審查內(nèi)容至少應(yīng)包括：①定期/年度審查；②不依從/違背方案審查；③修正案審查；④知情同意階段性持續(xù)審查；⑤持續(xù)性方案風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估；⑥嚴(yán)重不良事件審查；⑦暫停/終止研究審查；⑧結(jié)題審查。

2.跟蹤審查重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注：①方案、知情同意書、受試者日記卡等與受試者相關(guān)文件修正的審查；②不依從/違背方案審查；③試驗(yàn)進(jìn)展情況；④知情同意書簽署情況；⑤嚴(yán)重不良事件審查；⑥不良事件的報(bào)告與處理；⑦受試者損害與補(bǔ)償；⑧試驗(yàn)對(duì)兒童遠(yuǎn)期影響的階段性評(píng)估；⑨結(jié)題審查。

(二)審查形式

1.跟蹤審查應(yīng)主動(dòng)審查與被動(dòng)審查相結(jié)合的形式，包括：①定期書面報(bào)告；②現(xiàn)場(chǎng)文檔資料檢查；③研究現(xiàn)場(chǎng)訪視；④兒童及其監(jiān)護(hù)人實(shí)地或電話訪談。

2.項(xiàng)目實(shí)施過程中出現(xiàn)較嚴(yán)重的倫理相關(guān)問題(例如多次違背方案、較多嚴(yán)重不良事件等)，須進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)訪視訪視。

3.項(xiàng)目實(shí)施過程中出現(xiàn)受試者抱怨等情況，須進(jìn)行實(shí)地訪視。

(三)審查頻率

1.定期審查：不大于最小風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的倫理跟蹤審查頻率一般應(yīng)不少于一年一次；中等風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的倫理跟蹤審查頻率一般應(yīng)不少于半年一次；高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的倫理跟蹤審查頻率一般應(yīng)不少于三個(gè)月一次。

2.不定期審查：應(yīng)加強(qiáng)兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目不定期審查頻率，以下情況建議進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)訪查：①第一例受試者觀察期/隨訪期結(jié)束后；②50%受試者入組后；③最后一例受試者觀察期/隨訪期結(jié)束后；④一個(gè)月內(nèi)2例以上受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)。

七、本規(guī)范由重慶市科委決策咨詢與管理創(chuàng)新項(xiàng)目(CSTC2016jccxAX0044)支持，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院“兒童生物醫(yī)學(xué)研究受試者保護(hù)倫理對(duì)策研究項(xiàng)目組”起草，重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專業(yè)委會(huì)審議發(fā)布，專委會(huì)成員單位試行。

致謝(排名不分先后)：

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

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