丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林對(duì)血管性認(rèn)知障礙的預(yù)防作用

安曉雷　劉君　郭靖　李傳玲　歐春影　李曉賓

【摘要】 目的：觀察丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林對(duì)于急性腦梗死患者腦血流量的影響及預(yù)防認(rèn)知功能障礙中作用。方法：選取200例的急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，采取隨機(jī)法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組各100例，對(duì)照組采用常規(guī)抗血小板活血化瘀及腦保護(hù)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予丁苯酞和尤瑞克林。觀察兩組患者的治療前后的腦血流量的變化及治療前后認(rèn)知功能評(píng)分的變化。結(jié)果：治療前，兩組患者腦血流速度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗(yàn)組患者各主要血管腦血流速度明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者各亞項(xiàng)認(rèn)知功能及總MOCA評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗(yàn)組患者各亞項(xiàng)認(rèn)知功能及總MOCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林可以顯著的增加急性腦梗死患者的腦血流速度，并且對(duì)認(rèn)知功能的改善有明顯的促進(jìn)作用。

【關(guān)鍵詞】 丁苯肽 尤瑞克林 預(yù)防 血管性認(rèn)知障礙

Effect of DL-3n-Butylphthalide Combined with Urinary Kallidinogenase on Cerebral Blood Flow in Patients with Acute Cerebral Infarction and Its Role in Preventing Vascular Cognitive Impairment/AN Xiaolei， LIU Jun， GUO Jing， LI Chuanling， OU Chunying， LI Xiaobin. //Medical Innovation of China， 2019， 16（28）： 0-015

[Abstract] Objective： To observe the effect of DL-3n-Butylphthalide combined with urinary kallidinogenase on cerebral blood flow in patients with acute cerebral infarction and its role in preventing cognitive dysfunction. Method：A total of 200 patients with acute cerebral infarction were selected as the research objects. The patients were randomly divided into control group and research group， 100 cases in each group. The control group was treated with conventional antiplatelet， blood circulation promoting， blood stasis removing and brain protection. The experimental group was given DL-3n-Butylphthalide and Urinary Kallidinogenase on the basis of the control group. The changes of cerebral blood flow and cognitive function scores before and after treatment were observed. Result： Before treatment， there was no significant difference in cerebral blood flow velocity between the two groups （P>0.05）. After treatment， the cerebral blood flow velocity of the main vessels in the experimental group was significantly higher than that in the control group， the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in subitem cognitive function and total MOCA score between the two groups （P>0.05）. After treatment， the subitem cognitive function and total MOCA score of the experimental group were significantly higher than those of the control group， there were significant difference between the two groups （P<0.05）. Conclusion： DL-3n-Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase can significantly increase cerebral blood flow velocity in patients with acute cerebral infarction， and has obvious promoting effect on improvement of cognitive function.

[Key words] DL-3n-Butylphthalideis Urinary Kallidinogenase Prevention Vascular cognitive impairment

First-authors address： Xuzhou Central Hospital， Xuzhou 221009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.28.003

隨著人類壽命的延長(zhǎng)，腦梗死的發(fā)生率日益增多。目前研究顯示40%～60%的腦梗死患者會(huì)遺留不同程度的認(rèn)知障礙，即血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）[1-2]。血管性認(rèn)知障礙是進(jìn)行性疾病，目前尚沒(méi)有有效的治療手段，后期將發(fā)展為血管性癡呆，給患者及家屬帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[3-5]。因此血管性認(rèn)知障礙的早期預(yù)防日益受到重視，關(guān)于血管性認(rèn)知障礙的預(yù)防，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究主要探討丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者腦血流量的影響及在預(yù)防血管性認(rèn)知障礙中的作用，為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究2016年1月-2019年3月在徐州市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的所有急性缺血性卒中的患者共200例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭部CT或MRI證實(shí);②發(fā)病在48 h之內(nèi);③神志清楚，生命體征穩(wěn)定。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦腫瘤者;②神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS）評(píng)分<3分或>21分;③近期有出血傾向者;④嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙患者（>正常值1.5倍）;⑤不能或不愿配合完成蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）檢查者。⑥發(fā)病前存在認(rèn)知障礙者。⑦精神及心理疾病患者。所有入選200例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各100例?；颊呋蚣覍倬炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法 對(duì)照組患者均給予腦梗死常規(guī)基礎(chǔ)治療（抗血小板藥物、神經(jīng)保護(hù)、防治腦水腫、活血化瘀藥物）及必要的肢體康復(fù)訓(xùn)練。試驗(yàn)組除基礎(chǔ)治療外，給予注射用尤瑞克林0.15 PNA（廣東省天普生化醫(yī)藥有限公司，規(guī)格0.15 PNA單位/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065），以0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注，1次/d，在30～60 min內(nèi)滴完，同時(shí)治療組給予丁苯酞軟膠囊口服（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.1 g/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299）0.2 g，早中晚在空腹的情況下各口服一次，14 d為一個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者治療前后的認(rèn)知功能采用MOCA量表進(jìn)行判定[7]。MOCA量表評(píng)分涵蓋視空間與執(zhí)行功能、注意力、記憶力及定向力。具體包括視空間與執(zhí)行功能5分（其中畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)3分），命名3分，延遲回憶5分，注意力6分，語(yǔ)言3分，定向力6分，抽象2分，合計(jì)共30分，目前判定標(biāo)準(zhǔn)為<26分評(píng)定為存在認(rèn)知障礙，如果受試者受教育年限少于12年，則在測(cè)試結(jié)果上加1分，以校正文化程度的偏倚[8]。測(cè)試由兩名神經(jīng)科醫(yī)師獨(dú)立完成[9-10]。兩組患者治療前后的腦血流速度采用經(jīng)顱多普勒血流圖檢查（Transcranial Doppler Flow Chart，TCD），檢查包括雙側(cè)大腦前動(dòng)脈，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈雙側(cè)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)的腦血流速度的情況[11-12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 試驗(yàn)組平均年齡（63.12±2.25）歲，平均受教育年限（8.22±1.33）年，其中男52例，女48例;對(duì)照組平均年齡（62.32±2.44）歲，平均受教育年限（8.14±1.95）年，其中男49例，女51例。兩組性別、年齡、文化程度構(gòu)成方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后腦血流速度比較 治療前，兩組患者腦血流速度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗(yàn)組患者各主要血管腦血流速度明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前，兩組患者各項(xiàng)亞項(xiàng)認(rèn)知功能及總MOCA評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗(yàn)組患者各亞項(xiàng)認(rèn)知功能及總MOCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

國(guó)外的隨訪研究顯示，急性腦梗死后半年內(nèi)的VCI發(fā)生率51%～61%[13-14]。既往臨床醫(yī)生及患者對(duì)于腦梗死后的肢體功能障礙重視程度較高，但是對(duì)于認(rèn)知障礙方面認(rèn)識(shí)不足。實(shí)際上隨著病情的進(jìn)展和年齡的增長(zhǎng)，早期的血管性認(rèn)知障礙，如不加以干預(yù)，可能會(huì)發(fā)展為較為嚴(yán)重的血管性癡呆，在這個(gè)階段病情進(jìn)入不可逆的階段，會(huì)給患者的生活、人際交往及家庭照料帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，其危害性絕不亞于肢體功能障礙。因此，對(duì)于急性腦梗死后血管性認(rèn)知障礙的早期預(yù)防和干預(yù)意義重大。

血管性認(rèn)知障礙的根本原因是因?yàn)槿毖獙?dǎo)致的供血區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞損傷死亡，因此其治療從根本上來(lái)說(shuō)還應(yīng)該以增加缺血區(qū)的腦供血為主。目前除了急性期的靜脈溶栓治療外，盡快地開(kāi)放側(cè)支循環(huán)是治療急性腦梗死的主要有效的方法[4]。2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中治療指南中指出急性缺血性腦卒中患者的側(cè)支循環(huán)代償程度與急性腦梗死預(yù)后密切相關(guān)。

目前臨床上建立側(cè)支循環(huán)的有效的藥物主要是丁苯酞及尤瑞克林[15-16]。丁苯酞是一種多靶點(diǎn)的治療腦梗死的藥物，它能夠通過(guò)提高一氧化氮PGI2的水平，降低谷氨酸、鈣離子和花生4烯酸的水平，最終使自由基的釋放減少，抗氧化酶活性增加，從而起到保護(hù)缺血受損神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能，最大程度的保留正常的神經(jīng)細(xì)胞，為日后的肢體及認(rèn)知功能的康復(fù)留下較好的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時(shí)丁苯酞還可以起到抑制血小板聚集，促進(jìn)缺血區(qū)的重建，促進(jìn)新生血管的形成，從而起到增加腦血流量的作用[12，17]。而尤瑞克林是一種新型組織形態(tài)酶原，它的作用是能夠直接擴(kuò)張梗死區(qū)的微小動(dòng)脈，促進(jìn)缺血半暗區(qū)生成新生血管及開(kāi)放周圍側(cè)支循環(huán)，這樣能間接增加了缺血半暗帶區(qū)的腦血流量，從而能夠縮小梗死面積，達(dá)到最大程度的保護(hù)現(xiàn)存神經(jīng)細(xì)胞的功能和數(shù)量。而尤瑞克林是一種新型組織形態(tài)酶原，它的作用是能夠直接擴(kuò)張梗死區(qū)的微小動(dòng)脈，促進(jìn)缺血半暗區(qū)生成新生血管及開(kāi)放周圍側(cè)支循環(huán)[18-19]，這樣能間接增加了缺血半暗帶區(qū)的腦血流量，從而能夠縮小梗死面積，達(dá)到最大程度的保護(hù)現(xiàn)存神經(jīng)細(xì)胞的功能和數(shù)量[20-21]。本研究采用丁苯酞及尤瑞克林聯(lián)合應(yīng)用，可以分別從保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞及保護(hù)血管方面協(xié)同作用，共同參與腦梗死后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

在本研究中，筆者采用經(jīng)顱多普勒檢查腦血流量的檢測(cè)方法，研究試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后各主要顱內(nèi)動(dòng)脈的腦血流量的變化。經(jīng)過(guò)治療后兩組患者的腦血流速度均較治療前有所改善，但是試驗(yàn)組患者的腦血流速度的增加程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），筆者同時(shí)應(yīng)用MOCA量表對(duì)兩組患者的認(rèn)知功能進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果同樣顯示試驗(yàn)組患者的各項(xiàng)認(rèn)知功能均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)合經(jīng)顱多普勒的檢測(cè)結(jié)果，筆者推測(cè)在試驗(yàn)組患者中可能是由于丁苯肽及尤瑞克林保護(hù)了缺血神經(jīng)細(xì)胞線粒體，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立等作用[22]，腦梗死缺血半暗帶周圍獲得了相對(duì)較多的血液供應(yīng)，受損的部分神經(jīng)細(xì)胞功能得以重新獲取血供，這就為認(rèn)知功能的恢復(fù)提供了物質(zhì)上的保障，故試驗(yàn)組患者的MOCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，尤瑞克林聯(lián)合丁苯肽的應(yīng)用可以顯著的促進(jìn)腦梗死后早期側(cè)支循環(huán)開(kāi)放建立，從而加快缺血區(qū)腦血流速度及缺血期的腦供血量，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。

綜上所述，筆者認(rèn)為在急性期腦梗死后早期應(yīng)用丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林可以顯著增加腦血流量，進(jìn)而達(dá)到改善認(rèn)知功能，預(yù)防血管性認(rèn)知障礙及血管性癡呆的目的。

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（收稿日期：2019-05-27） （本文編輯：周亞杰）