李夢閣 趙亞林 劉曉利 黨志博 楊志云

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)《全球癌癥報告》2015年最新數(shù)據(jù)顯示，2012年全球新發(fā)肝癌患者78.26萬(居癌癥發(fā)病第6位)，死亡患者74.55萬(居癌癥死亡第2位)。隨著影像學及外科技術的發(fā)展，肝癌的預后有了一定的改善，但是肝癌患者生存率的未得到明顯提高，肝癌發(fā)病隱匿、進展迅速，70% ～ 80% 病例發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，如合并門靜脈癌栓(portalvein tumor thrombus，PVTT)，若不進行有效干預，預后極差。肝癌發(fā)生發(fā)展過程中易侵犯門靜脈形成PVTT，文獻報道PVTT發(fā)生率為44.0%～62.2%[1]，PVTT促進了HCC肝內播散，導致治療的失敗，如不治療其中位生存期僅為2.7～4.0個月[2-3]，死亡率遠高于無癌栓患者。本文旨在通過分析比較HBV相關HPC伴門脈PVTT患者1年內發(fā)生死亡組與未發(fā)生死亡組患者的臨床實驗數(shù)據(jù)及癌栓部位得出微創(chuàng)治療的優(yōu)勢人群，指導臨床。

1 資料與方法

1.1 研究對象

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院2012年1月至2014年12月初次確診為HBV相關HPC伴PVTT患者366例，其中符合納排標準的191例。

1.2 納排標準

納入標準：①年齡18～85周歲；②符合HBV相關HPC伴PVTT診斷標準；其中乙肝診斷標準為2010年乙肝防治指南標準，原發(fā)性肝癌診斷符合2011年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范診》斷標準。癌栓根據(jù)影像學診斷。排除標準：①合并有其他噬肝病毒A、C、D、E和非噬肝病毒感染者；②合并心、肺、腎、腦等重要臟器嚴重疾病并伴功能不全患者；③合并有嚴重精神疾病的患者；④繼發(fā)性肝癌患者；⑤臨床資料不全的患者。

1.3 研究內容

采集所有HBV相關HPC伴PVTT患者的相關臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、家族史、既往史；實驗室指標：血常規(guī)：WBC、RBC、 NE 、LY、 NLR 、PLT；肝腎功能：ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、ALB、A/G、Cr；凝血功能：PT、PTA 、APTT、INR；病毒學指標：HBsAg、HBeAg、HBV-DNA;腫瘤學指標：AFP；免疫學指標：T細胞亞群；影像學資料。

1.4 統(tǒng)計方法

應用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，P<0.05被認為有統(tǒng)計學意義。符合正態(tài)分布的定量資料采用(Mean±SD)表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用(M,QR)表示，兩組之間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。

采用COX regression分析，將單因素P<0.2的多因素納入多因素回歸模型，得出獨立危險因素。

2 結果

回顧性收集2012年1月至2014年12月在地壇醫(yī)院初次確診為HBV相關原發(fā)性肝癌伴門脈癌栓患者366例，排除合并有丙型、戊型肝炎等其他類型肝炎者50例，臨床資料不完整者73例，失訪者52例，最終有191例患者符合入組標準。經(jīng)過隨訪發(fā)現(xiàn)191例患者的1年內死亡率為70.16%，中位生存時間為5個月。

2.1 HBV相關HPC伴PVTT患者1年內死亡者與未死亡者基線特征比較

2.1.1 人口學特征及生化指標比較 由表1可知，1年內死亡者與生存者比較，其中年齡、性別、及飲酒史對結局事件無影響。其中死亡組WBC、ALT、AST、DBIL、乳酸脫氫酶、γ-GGT較高，考慮與炎癥及肝臟損傷較重相關，PLT較低為門脈壓增高脾功能亢進相關，CD4/CD8較低為免疫功能降低的表現(xiàn)。以上指標對結局的發(fā)生有影響，結果有統(tǒng)計學意義P<0.05。

2.1.2 影像學特征比較結果 由表2得出，其中1年內發(fā)生死亡組中癌栓侵犯主干+分支的患者最多占53.73%,癌栓僅侵犯分支的占38.81%，僅侵犯主干的最少，僅占7.5%，且癌栓位于不同部位對一年內結局事件的發(fā)生有影響，結果有統(tǒng)計學差異，P<0.05。

2.1.3 微創(chuàng)治療方法的比較結果 由表3得出，不同的微創(chuàng)治療方法對1年內生存率有影響，其中未采用任何微創(chuàng)治療的人群，死亡率最高占49.6%，而采用射頻聯(lián)合TACE的患者生存率最高占42.9%，結果由統(tǒng)計學差異，P<0.05。

2.2 影響HBV相關HPC伴PVTT患者1年死亡的多因素分析

將單因素分析P<0.2的變量進行多因素COX回歸，采用前進法逐步將自變量引入方程，得出DBIL、癌栓位置和治療方法為獨立危險因素，其HR值分別是1.008、1.086?；貧w系數(shù)分別為0.007、0.083。即隨著DBIL的升高生存時間降低，癌栓位置和治療方法之間存在相互影響的作用，見表4。

表1 HBV相關原發(fā)性肝癌伴門脈癌栓患者死亡組與生存組人口學特征及生化指標比較

注：*為P<0.05。

表2 癌栓部位對HBV相關HPC伴PVTT患者1年內生存的影響(例，%)

表3 不同微創(chuàng)治療方法對HBV相關HPC伴PVTT患者1年內生存的影響(例，%)

注：*為P<0.05。

表4 HBV相關HCC伴PVTT 1年內死亡的多因素COX回歸分析

注：*為P<0.05。

2.3 癌栓侵犯不同部位的患者的生存曲線

比較癌栓不同部位的生存曲線得出：癌栓部位不同對HBV相關原發(fā)性肝癌伴門脈癌栓的累積生存函數(shù)存在差異(P=0.001)，其中癌栓侵犯主干+分支的累積生存率明顯低于癌栓僅侵犯分支和主干的累積生存率，考慮癌栓一般早期侵犯分支隨著病情的進展進一步侵犯主干，最后侵犯主干和分支，與疾病的病程相關，其生存曲線圖見圖1。

圖1 不同癌栓侵犯部位患者的生存曲線

2.4 不同微創(chuàng)治療方法患者的生存曲線

比較采用不同微創(chuàng)治療方法的患者的生存曲線：治療方法對HBV相關原發(fā)性肝癌伴門脈癌栓的累積生存函數(shù)存在差異(P=0.001)，其中采用射頻聯(lián)合TACE的患者的累積生存率高于沒有采用微創(chuàng)治療的患者及單獨采用任何一種微創(chuàng)治療方法的患者，這與之前的研究結果類似，生存曲線見圖2。

2.5 癌栓部位對微創(chuàng)治療的效果的影響

根據(jù)多因素回歸分析顯示，微創(chuàng)治療及癌栓部位對HBV相關原發(fā)性肝癌伴門脈癌栓患者的一年生存結果存在交互作用，因此進一步根據(jù)癌栓部位的不同，分組繪制不同微創(chuàng)治療的生存曲線，驗證癌栓部位的不同時對微創(chuàng)治療是否有影響，結果顯示當癌栓僅侵犯分支時采用不同的微創(chuàng)治療對累計生存率有影響，且射頻聯(lián)合TACE治療效果生存率最高(P=0.015)。其余兩組結果無統(tǒng)計學差異，生存曲線見圖3。

圖2 不同微創(chuàng)治療方法患者生存曲線

圖3 癌栓侵犯主干+分支時不同治療方法患者生存曲線

3 討論

肝癌發(fā)生發(fā)展過程中易侵犯門靜脈形成PVTT，文獻報道肝癌易侵犯肝內結構，尤其是門靜脈，比率為62.2%～90.2%，即使是肝癌早期，仍然在12.5%～39.7%之間[4]，PVTT促進了HCC肝內播散，導致治療的失敗和肝功能損傷與惡化，如不治療其中位生存期僅為2.7～4.0個月[2-3]，死亡率遠高于無癌栓患者。 因此本研究著眼于肝癌伴門脈癌栓患者的預后，研究肝癌伴門脈癌栓患者的一年內發(fā)生死亡的獨立危險因素，通過Logistic回歸得出DBIL、癌栓位置*治療方法為獨立危險因素。臨床已有大量研究證實DBIL與原發(fā)性肝癌的預后相關，關于癌栓部位對PVTT患者的預后也有研究，但大都只是針對門脈癌栓有無或是否侵犯主干的考慮,并沒有進一步的分層和細化，另外關于微創(chuàng)治療的研究目前國內外已有大量文獻報道，但是根據(jù)癌栓部位尋找微創(chuàng)治療的優(yōu)勢人群，目前尚沒有相關研究。因此，本研究針對癌栓部位及微創(chuàng)治療的交互作用對HBV相關原發(fā)性肝癌伴門脈癌栓患者的結局的影響做探討，期望找出微創(chuàng)治療的優(yōu)勢人群，指導臨床。

射頻消融及TACE作為肝癌的主要治療手段之一已廣泛應用于臨床。對于肝功能保存完好，無血管浸潤和肝外擴散的無癥狀的肝內多發(fā)結節(jié)的中期患者( 巴塞羅那分期 B 期)，TACE 被推薦為一線治療方案[5]。Schwarz等[6]提出中晚期肝癌合并PVTT失去手術切除的患者，且排除門靜脈癌栓位于主干的患者，TACE術是治療的標準手段。射頻消融術屬于非血管介入治療方法，在EASL推薦中是治療早期肝癌的主要治療方法之一[7]。目前大多將兩者聯(lián)合應用，Hirooka 等[8]治療組采用RFA聯(lián)合TACI治療，對照組為單純TACI治療，結果示治療組由于對照組，RFA+TACI的治療中位生存期為953天，1、2 年生存率分別為 89.7%和 78.8%。因此射頻聯(lián)合TACE治療可延長肝癌患者的生存時間，這與本研究結果一致。

關于目前臨床上權威并且常用的肝癌分期,如UICC的TNM分期等，雖然將門脈癌栓列為了肝癌分期和分值評定的一個重要參，但也只是針對門脈癌栓有或無的考慮,并沒有進一步的分層和細化,缺乏針對門脈癌栓的不同分型做出不同分期的判斷標準,無法對不同分型的門脈癌栓做出更細化的預后判斷和臨床指導作用。雖有研究發(fā)現(xiàn)[9-10]癌栓的生長部位與預后也密切相關,即癌栓由門靜脈小分支向門靜脈主干方向發(fā)展過程中,癌栓越接近門靜脈主干，病期越晚,預后越差。臨床上針對肝癌所建立的分型和分期較為多見[11-13]，針對門靜脈癌栓所建立的肝癌分型和分期目前有程樹群等[14]根據(jù)癌栓在門靜脈的不同部位，將其分為Ⅰ～Ⅳ型。但關于不同癌栓部位對微創(chuàng)治療的效果的影響尚未有相關研究。本研究部創(chuàng)新性的聯(lián)合兩種因素，首次發(fā)現(xiàn)當癌栓僅侵犯分支時采用射頻聯(lián)合TACE治療HBV相關原發(fā)性肝癌伴PVTT者效果優(yōu)于單獨采用TACE或射頻及未采用微創(chuàng)治療患者。而在癌栓僅侵犯主干和侵犯主干+分支的人群中治療方法的不同對生存時間沒有影響。

本研究通過對191例肝癌伴PVTT患者的人口學特征及生化指標和影像學特征的分析得出，癌栓僅侵犯分支時采用射頻聯(lián)合TACE治療HBV相關HPC伴PVTT者效果優(yōu)于單獨采用TACE或射頻及未采用微創(chuàng)治療患者。因此可將癌栓僅侵犯分支作為射頻聯(lián)合TACE治療的優(yōu)勢人群。但由于本研究是回顧性單中心研究且樣本量相對較小，因此可進一步擴大樣本進行研究驗證。