尹燕楠，劉毅毅

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053；2.日照市人民醫(yī)院，山東 日照 276800）

0 引言

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）在胰膽管疾病的診治過(guò)程中應(yīng)用廣泛。ERCP術(shù)后胰腺炎（PEP）發(fā)生率為3-10%，并且在相關(guān)危險(xiǎn)因素較高時(shí)其發(fā)生率將＞10%[1,2]。PEP特征為新發(fā)上腹痛，胰腺酶升高至ERCP后24小時(shí)正常上限的三倍[1,3]。在美國(guó)，其統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示總死亡率為0.7%[4]。

本文將對(duì)PEP進(jìn)行綜述，初步描述PEP機(jī)制的定義，風(fēng)險(xiǎn)因素及減輕PEP的藥理學(xué)和技術(shù)方法的發(fā)展。目前收集的證據(jù)支持直腸應(yīng)用吲哚美辛和胰腺支架在高風(fēng)險(xiǎn)病例中的應(yīng)用。

1 PEP的機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1 PEP的機(jī)制

ERCP術(shù)后胰腺炎的病理生理學(xué)是多因素的。在ERCP期間，由于重復(fù)插管嘗試導(dǎo)致乳頭和胰管的創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)械損傷，這可由PEP插管困難和插管時(shí)間延長(zhǎng)所致[5]。當(dāng)嘗試次數(shù)＞5時(shí)風(fēng)險(xiǎn)上升到11.9%[6]。括約肌切開(kāi)術(shù)理論上會(huì)對(duì)胰管產(chǎn)生熱損傷，而注射造影劑會(huì)產(chǎn)生化學(xué)損傷。這些過(guò)程最終導(dǎo)致胰液排出受損以及內(nèi)部蛋白水解酶活化，進(jìn)而導(dǎo)致腺泡細(xì)胞損傷和胰腺炎癥[7]。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)因素

對(duì)患者和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，然后仔細(xì)選擇患者和共同決策，是預(yù)防PEP的關(guān)鍵部分[8]。大型前瞻性研究已經(jīng)確定了許多與PEP相關(guān)的患者相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括疑似Oddi括約肌功能障礙（OR 1.8-5.0）[9]，既往ERCP術(shù)后胰腺炎病史（OR 2.0-8.7）[10]，性別為女性（OR 1.8-2.5）[6]等。

ERCP期間PEP的術(shù)中危險(xiǎn)因素包括難以插管（OR 2.4-14.9）[11]，胰管造影劑注射（OR 1.4-2.7）[8]，胰腺括約肌切開(kāi)術(shù)（OR 1.7-3.1）[6]，小乳頭切開(kāi)術(shù)，插管時(shí)間延長(zhǎng)＞10min（OR 1.76）[6]。已經(jīng)提出預(yù)切開(kāi)括約肌切開(kāi)術(shù)作為風(fēng)險(xiǎn)因素[12]。在我國(guó)，一項(xiàng)納入1200例行ERCP治療的患者臨床回顧性研究分析提示ERCP術(shù)操作者的手術(shù)熟練程度較低及操作時(shí)間長(zhǎng)是PEP的危險(xiǎn)因素[13]。

在Disario等人的研究中，未行括約肌切開(kāi)術(shù)的球囊括約肌擴(kuò)張被證明與高PEP率有關(guān)。與標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)絲插管（OR 2.8795%CI 1.23-6.36）相比，雙導(dǎo)管插管提示有PEP的風(fēng)險(xiǎn)[14]，較高的BMI也可能與PEP有關(guān)[15]。

2 藥物預(yù)防

2.1 非甾體抗炎藥

直腸NSAIDs預(yù)防PEP的確切作用機(jī)制尚不清楚。目前最流行的假說(shuō)是非甾體抗炎藥（NSAID）通過(guò)抑制磷脂酶A2起作用，導(dǎo)致胰腺中的炎癥級(jí)聯(lián)減少以預(yù)防ERCP后的胰腺炎，也可能是一種環(huán)氧合酶參與的更復(fù)雜的機(jī)制。2012年顯示直腸吲哚美辛預(yù)防PEP的有效性[16]。歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)建議所有接受ERCP治療的患者應(yīng)用直腸NSAID（有應(yīng)用NSAID患者除外）[17]。美國(guó)胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)建議將直腸NSAID用于高風(fēng)險(xiǎn)和一般風(fēng)險(xiǎn)的患者[18]。

關(guān)于應(yīng)用人群，大量數(shù)據(jù)支持向PEP高風(fēng)險(xiǎn)患者通過(guò)直腸應(yīng)用NSAID[18]。對(duì)PEP風(fēng)險(xiǎn)較低的患者進(jìn)行的一項(xiàng)大型觀察性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用直腸吲哚美辛可以顯著降低PEP的全部風(fēng)險(xiǎn)（OR 0.35;95%CI，0.24-0.51；P＜0.001）和高風(fēng)險(xiǎn)患者（4.5%vs8.03%）[19]。關(guān)于NSAID的應(yīng)用時(shí)機(jī)，Yu等人的薈萃分析。ERCP術(shù)前應(yīng)用NSAIDs的有效性與ERCP術(shù)后應(yīng)用NSAIDs的有效性相同[20]。關(guān)于NSAID的劑量，Yu等人的11項(xiàng)RCT中有10項(xiàng)。薈萃分析使用50-100毫克的吲哚美辛或雙氯芬酸[20]。

2.2 其他藥物預(yù)防

已經(jīng)研究了許多試劑如硝酸甘油、蛋白酶抑制劑和皮質(zhì)類固醇用于PEP預(yù)防的潛在用途，但目前尚缺乏大型臨床試驗(yàn)證據(jù)。

硝酸甘油可以顯著降低Oddi括約肌的壓力，促進(jìn)胰腺引流。2010年進(jìn)行的薈萃分析共有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示PEP沒(méi)有顯著降低[21]。最近一項(xiàng)2017年的單中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，聯(lián)合使用硝酸甘油和胰高血糖素可以減少PEP[22]。該研究是在硝酸甘油和胰高血糖素對(duì)Oddi松弛括約肌有協(xié)同作用的假設(shè)下進(jìn)行的。

蛋白酶抑制劑抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶，其假設(shè)可以減少腺泡細(xì)胞損傷的過(guò)程，從而降低PEP的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)，前瞻性，雙盲，多中心研究顯示，608例患者在接受ERCP治療前1小時(shí)接受甲磺酸加貝酯治療的患者PEP發(fā)生率低于接受生理鹽水治療的患者（分別為3.4%和9.4%）[23]。2011年由18項(xiàng)研究組成的薈萃分析顯示接受蛋白酶抑制劑的患者PEP風(fēng)險(xiǎn)顯著降低但風(fēng)險(xiǎn)較小。然而，在高質(zhì)量研究的亞組分析中，沒(méi)有顯著的效果[24]。

生長(zhǎng)抑素被假設(shè)通過(guò)減少Oddi括約肌壓力，胰腺分泌減少，細(xì)胞因子活性改變和胰腺腺泡細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)來(lái)幫助預(yù)防PEP[25]。

3 技術(shù)預(yù)防策略

ERCP術(shù)后胰腺炎的技術(shù)預(yù)防的主要目標(biāo)涉及預(yù)防由于向胰管注入造影劑而引起的機(jī)械和化學(xué)損傷，避免反復(fù)插管嘗試和促進(jìn)胰腺引流。

3.1 導(dǎo)絲輔助與對(duì)比輔助插管

對(duì)于大多數(shù)治療性ERCP來(lái)說(shuō)，膽總管的深插管是必需的，大型試驗(yàn)表明，胰管造影劑注射次數(shù)是PEP的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[26]。一項(xiàng)對(duì)7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，導(dǎo)絲輔助插管的PEP風(fēng)險(xiǎn)低于造影輔助插管（3.2%vs。8.7%;相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR 0.38;95%CI，0.19-0.76）。此外，與對(duì)比輔助插管相比，導(dǎo)絲引導(dǎo)插管成功的主要插管率更高（89%對(duì)78%;RR 1.19;95%CI，1.05-1.35）[27]。Cennamo 等人的另一項(xiàng)薈萃分析。2009年進(jìn)行的五項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)一步支持了導(dǎo)絲輔助插管的假設(shè)，其PEP風(fēng)險(xiǎn)低于造影輔助插管[28]。

3.2 雙導(dǎo)絲

胰管導(dǎo)絲或雙導(dǎo)絲技術(shù)涉及在用第二導(dǎo)絲進(jìn)行CBD插管之前將導(dǎo)絲放置在胰管中。一項(xiàng)薈萃分析涉及到2016年的七項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較PEP與其他先進(jìn)技術(shù)的比率，顯示雙導(dǎo)絲技術(shù)的PEP率增加。然而，CBD插管成功率沒(méi)有顯著差異[29]。

3.3 胰管支架置入

自1998年以來(lái)，胰管支架置入已被用于難以插管，因?yàn)樗锌赡軐?dǎo)管或?qū)Ыz從胰管口轉(zhuǎn)移到CBD[30]。除了輔助插管外，還假設(shè)胰腺支架可以促進(jìn)胰腺創(chuàng)傷后胰液的流動(dòng)[31]。2013年的一項(xiàng)薈萃 分析涉及14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，在高風(fēng)險(xiǎn)和混合病例組中，PEP伴有胰腺支架置入的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低[32]。

4 積極的液體補(bǔ)充

積極的圍手術(shù)期液體補(bǔ)充是另一種預(yù)防PEP的方法[33]。微循環(huán)和灌注的紊亂是嚴(yán)重胰腺炎的發(fā)展原因之一[34]。

研究顯示與標(biāo)準(zhǔn)液體補(bǔ)充相比，接受乳酸林格氏液（LR）溶液積極液體補(bǔ)充的患者PEP發(fā)生率降低（0%對(duì)17%，p=0.016）[35]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)接受積極補(bǔ)充LR溶液的患者的PEP率顯著低于標(biāo)準(zhǔn) LR組（3%vs.11.6%;RR 0.2695%CI，0.08-0.76，p=0.008）[36]。

5 聯(lián)合治療

直腸吲哚美辛和舌下硝酸酯類的聯(lián)合治療也顯示出有效的的結(jié)果，硝酸酯類使用組的低血壓，頭痛或頭暈沒(méi)有顯著差異[37]。但是，需要多中心試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。雙氯芬酸加生長(zhǎng)抑素在預(yù)防PEP方面也顯示出前景（4.7%對(duì)10.4%，p=0.015）[38]。高風(fēng)險(xiǎn)患者的胰腺支架置入可降低PEP的風(fēng)險(xiǎn)。然而，支架放置失敗會(huì)增加PEP風(fēng)險(xiǎn)[39]。

6 結(jié)論

ERCP術(shù)后胰腺炎（PEP）是與ERCP相關(guān)的最常見(jiàn)的不良事件。PEP的病理生理學(xué)涉及流體力學(xué)，機(jī)械，化學(xué)和水腫損傷，導(dǎo)致胰腺的阻塞和炎癥。具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者，例如PEP的既往病史，疑似Oddi括約肌功能障礙，插管困難，胰腺括約肌切開(kāi)術(shù)和胰管造影劑注射等，其PEP風(fēng)險(xiǎn)增加10%。

PEP預(yù)防的初步方法包括仔細(xì)選擇患者和做出明智的決策。內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)使用多種技術(shù)方法來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)，包括針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的導(dǎo)絲輔助插管和胰腺支架置入。在高?；颊咧?，直腸NSAID已被證實(shí)可降低PEP風(fēng)險(xiǎn)。需要進(jìn)一步研究包括積極補(bǔ)液和聯(lián)合治療在內(nèi)的其他方法。