張婷婷 綜述，王 煊 審校

20世紀60年代后期以來，研究發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者容易伴有葡萄糖耐量降低（impaired glucose tolerance，IGT）和胰島素抵抗[1]。具體而言，肝硬化伴有糖尿病的患者有15%～30%[1，2]。具體有兩種類型：傳統(tǒng)的2型糖尿病（diabetes mellitus，DM），其可以發(fā)展為慢性肝病，也可以與慢性肝病一起發(fā)展為肝性糖尿病。最近研究發(fā)現(xiàn)DM本身已經涉及非酒精性脂肪性肝炎引起的肝硬化的發(fā)病機制[3]。IGT與慢性肝病之間相互作用，逐漸加速其他疾病的進展。因此，慢性肝病患者IGT的確切機制似乎復雜，難以區(qū)分病因。既往研究報道，通過口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）早期檢測IGT是肝硬化患者最有用的預后指標[4]。在肝硬化患者中盡早診斷IGT是非常重要的，但是這可能是具有挑戰(zhàn)性的，因為在代償性肝硬化患者中，IGT可能被誤診為正常糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）[5]。在這篇綜述中，我們討論了IGT，特別是肝硬化患者中肝性糖尿病的患病率，并根據(jù)OGTT檢測其預后影響，OGTT是確定肝硬化患者IGT的最可靠診斷標準。

1 肝硬化患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損的機制

肝臟主要負責通過儲存葡萄糖和從肝糖原儲存產生內源性葡萄糖來維持葡萄糖代謝[6]。另外，骨骼肌在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面具有重要基礎[7]。一般來說，骨骼肌中葡萄糖沉積減少和內源性葡萄糖生成增加使得2型糖尿病患者餐后高血糖的發(fā)生[8]。肝硬化的發(fā)生與肝細胞減少和骨骼肌減少有關，而肝硬化伴早期肝源性糖尿病以餐后高血糖明顯，胰島素抵抗增加為特征[9]。研究表明，在肝硬化患者通過提高胰島素活性來抑制肝葡萄糖的產生是正常的[10]，但胰島素刺激的骨骼肌攝入葡萄糖能力已經受損[11]。此外，肝細胞減少或門靜脈分流在肝硬化患者中可以通過下調胰島素受體而引起高胰島素血癥和胰島素抵抗[12]。這種胰島素抵抗增加了對胰島素分泌的需求，并最終導致DM。肝硬化患者骨骼肌中胰島素活性受損的精確分子機制尚不清楚，然而這可能取決于患者的肝功能和骨骼肌量。 肝炎病毒感染是肝病的主要病因之一。有趣的是，一些研究顯示，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的患者比乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）患者的糖尿病患病率更高[13]。作為HCV感染患者中DM發(fā)病率較高的機制，HCV本身被認為引入了胰島素抵抗。各種實驗模型表明，HCV感染在肝臟中的直接作用，即HCV蛋白促進胰島素受體底物1的降解，導致胰島素抵抗[14]。此外，Pazienza et al報道，不同的HCV基因型決定了胰島素抵抗程度的差異[15]。因此，葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損的嚴重程度隨各種因素而變化，但主要是慢性肝病的嚴重程度，骨骼肌體積和門體分流的存在。肝功能惡化和骨骼肌損失是肝硬化的常見病理狀態(tài)。骨骼肌損失對慢性肝病患者的臨床結局產生不利影響，主要是營養(yǎng)不良，但其作用機制尚不清楚[15]。肝硬化患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損是由于肝組織和骨骼肌葡萄糖攝取缺陷引起的[9]。在某些情況下，在疾病的早期階段，肝硬化和糖尿病都是無癥狀的;因此它們可能在肝硬化的自然過程中以惡性循環(huán)的方式反饋，破壞葡萄糖代謝和肝功能。最后，在有明顯DM的肝硬化患者中，很難區(qū)分傳統(tǒng)2型糖尿病和肝源性糖尿病。

2 肝硬化患者IGT的診斷

由于肝病的階段和病因以及所使用的診斷方法的不同，IGT在肝硬化患者中的患病率變化很大[17]。糖尿病的診斷基于糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）或血糖標準(空腹血糖（FPG）水平或2小時血漿葡萄糖（2hPG）值)。1997年，美國糖尿病協(xié)會（ADA）修訂了FPG的診斷標準，并將截斷值從140 mg/dL降低至126mg/dL，因為原始值相當于2hPG截斷值 200mg/dL[18]；因此，F(xiàn)PG（126 mg/dL）和2h-PG 截斷點被適當?shù)嘏帕幸栽试S更精確的糖尿病診斷。

然而，F(xiàn)PG和2hPG水平之間的一致性以及HbA 1c標準與基于葡萄糖的測試之間的一致性是不完美的。診斷糖尿病的HbA1c臨界值為6.5%。有趣的是，F(xiàn)PG和2h-PG值應至少與HbA 1c水平一樣具有預測性[19]。然而來自研究顯示，HbA1c截止值為6.5%，確診糖尿病的病例比FPG截留值為126 mg/dL的病例多三分之一[20]。因此，HbA1c測試對FPG和OGTT有更大的優(yōu)勢[17]。 Kanda et al[21]報道，伴有肝硬化的糖尿病患者的HbA1c水平低于2型糖尿病患者，因為脾功能亢進導致紅細胞更新率升高。因此，HbA 1c不是診斷肝硬化患者糖尿病的良好指標，ADA建議只有血糖標準才能用于診斷伴有紅細胞更新增加的病人的糖尿病的診斷。事實上，之前曾報道，肝硬化糖尿病患者的平均HbA1c水平為5.7%，屬于正常范圍，強調了肝硬化患者糖化血紅蛋白（HbA1c）降低的趨勢[22]。但是有報道提示使用126 mg/dL的FPG臨界值作為肝硬化患者糖尿病的診斷標準的不足[5]。如前所述，肝硬化患者在肝臟和骨骼肌都表現(xiàn)出胰島素抵抗[9]，這可能會引起餐后血糖水平的顯著升高。為明確肝硬化患者血糖正確診斷水平的準確性，既往有研究分析60例丙肝代償期肝硬化患者的空腹及2hPG（67±8歲，體質指數(shù)22.5±3.1kg/m2）。 基于OGTTs，F(xiàn)PG和2hPG值的散點圖和線性回歸分析顯示FPG為107mg/dL[95%置信區(qū)間（CI），71至143 mg/dL]相當于2 h PG值為200mg/dL。另外，42例（21%）FPG正常的患者中有9例（110mg/dL）被歸類為糖尿病。因此研究認為傳統(tǒng)的FPG標準太高，不適用于評估肝硬化患者的葡萄糖耐量。建議降低FPG診斷肝硬化患者糖尿病的標準。Koga et al[23]提出了一個新的參數(shù)，稱為慢性肝病HbA1c，結合所測量的HbA 1c和糖化白蛋白/3的平均值。最近，松本等[24]報道，F(xiàn)PB水平為126 mg/dL的肝硬化患者中，低白蛋白血癥和ICGR-15升高是DM的獨立危險因素。這一證據(jù)表明，使用傳統(tǒng)的FPG標準或HbA 1c是診斷糖尿病的黃金標準，可能低估了肝硬化患者的葡萄糖耐量水平。我們強調，代償性肝硬化患者通常無癥狀，沒有進行詳細的血液檢查和特殊檢查就被視為正常人。因此，如果懷疑有餐后高血糖癥或低白蛋白血癥，則推薦使用OGTT篩查FPG水平較低（110 mg/dL）的肝硬化患者。肝硬化及其并發(fā)癥治療方面的最新進展顯著改善了肝硬化患者的預后。此時，肝硬化患者發(fā)生慢性餐后高血糖所引起的糖尿病血管并發(fā)癥是不容忽視的。

目前尚不清楚糖尿病血管并發(fā)癥如心血管疾病或慢性腎臟疾病是否影響這些患者的預后。研究以HbA1c，F(xiàn)PG，2hPG為研究對象，以相應的臨界值為基礎，對應視網(wǎng)膜病變患病率較高。因此，對肝性糖尿病的早期診斷是否改善患者的預后或預防糖尿病性血管并發(fā)癥尚未確定。的確，Holstein et al[25]報告沒有心血管死亡；然而，在平均5年隨訪期間，52%的肝硬化患者死于肝硬化并發(fā)癥。因此，這些標準在肝硬化患者中正確診斷糖尿病的有效性尚不清楚。

3 基于OGTT的肝硬化患者IGT患病率

不幸的是，在肝硬化患者中沒有診斷IGT的具體標準;因此目前對肝健康患者和肝硬化患者應用相同的標準。使用這些標準，我們認為由OGTT確定的2hPG是鑒別肝硬化患者IGT最可靠的診斷標準。糖尿病患者的患病率高，主要表現(xiàn)在診斷方法上存在差異。為了更準確地評估IGT的患病率，近期一篇META分析搜索自1997年以來發(fā)表的使用OGTT的文章。文中顯示了納入研究中基于OGTT的IGT患病率。在12項研究中1747例肝硬化患者中，通過OGTT試驗，580例患有糖尿病（平均患病率35.1%，95%CI 22.8%～47.4%），399例IGT患者（27.8%；95%CI 21.2%～34.4%），有664例患者被診斷（37.6%；95%CI，25.5%～49.7%，87 例患者因為沒有描述非DM患者糖耐量受損的細節(jié)而排除）[26]。

4 肝硬化伴有糖尿病患者預后

肝硬化本身并不是單一的器官障礙，往往伴隨各種并發(fā)癥，如肝性腦病，感染和糖尿病。這些因素影響患者的預后。肝移植不僅顯著改善了失代償期肝硬化患者的生存周期[27]，而且使葡萄糖耐量和胰島素敏感性正常化[28]。不幸的是，大多數(shù)肝硬化患者，特別是失代償期肝硬化患者，仍然預后不佳，因為肝移植不是全世界肝硬化患者的標準治療方法。一般認為，肝硬化患者的預后因病因，嚴重程度，并發(fā)癥的存在，伴有癥等因素而異。當慢性肝病患者發(fā)生失代償性肝硬化時，其死亡率一般較高。D'Amico et al[29]在對118項研究的綜述中報道，Child-Pugh評分是肝硬化患者死亡率最好的預測指標，但難以預測代償性肝硬化患者的預后。

Child-Pugh評分最初是為了預測肝硬化食管靜脈曲張出血患者的手術死亡風險，并被廣泛用于評估肝功能不全的嚴重程度。Child-Pugh評分的初始版本包括腹水，肝性腦病，營養(yǎng)狀況，總膽紅素和白蛋白。最近，由于改進的內鏡治療，死于靜脈曲張破裂出血的患者數(shù)量有所下降[30]。除Child-Pugh評分外，糖尿病可預測肝硬化患者的死亡率，并可確定其預后[4，31]。然而，很少有研究評估不同程度的IGT在肝硬化患者中的預后價值。在回顧性研究中，Bianchi et al[32]首次報道，糖尿病與肝硬化患者長期預后不良有部分相關性。糖尿病的并發(fā)癥一般不是肝硬化患者死亡的直接原因，盡管這種并發(fā)癥可能導致肝細胞衰竭的風險增加，并且當加入靜脈曲張等因素時，糖尿病不再是風險因素。2004年，Moreau et al[33]多因素Cox模型報道，老年人，肝細胞癌（HCC），糖尿病和肝硬化病因是肝硬化患者死亡的獨立因素。糖尿病患者的死亡率分別為18%和58%。Moreau et al得出的結論是，肝硬化糖尿病患者預后極差，但Child-Pugh評分不足以預測這種預后。

在2006年，NishidaT et al的研究前瞻性地評估和報告了IGT患者的預后，根據(jù)以前報道的描述糖尿病作為預后指標的75 g OGTT。這項研究顯示肝硬化患者的5 a生存率為94.7%，IGT為68.8%，DM患者為56.6%。這些數(shù)據(jù)表明，基于OGTT的糖代謝異常的肝硬化患者的生存率與NGT患者的生存率顯著不同?；诙嘣貧w分析，這項研究表明，除白蛋白外，DM可能是另一個強有力的獨立陰性預測因子[4]。同樣，García-Compeán et al[34]也報道，基于OGTT結果的亞臨床IGT肝硬化患者預后明顯差于肝硬化患者（5年累積生存率分別為31.7%和71.6%，P=0.02）。

隨著靜脈曲張治療的進展，對HBV或HCV，HCC治療和營養(yǎng)支持的抗病毒治療，肝硬化患者的預后明顯改善，特別是對于失代償期肝硬化患者[27]。因此，IGT的早期診斷和隨后的干預可能會進一步改善肝硬化患者的預后。然而，Sangiovanni et al[35]對214例患者進行了為期17年的隊列研究，并報道糖尿病對HCV誘導的肝硬化患者的生存沒有影響。因此，可能沒有足夠的證據(jù)支持糖尿病是肝硬化患者預后不良的因素。對IGT的早期干預可能對肝硬化患者產生有利的影響。然而口服降糖藥和胰島素可導致肝功能不良所致的肝代謝受損，從而導致低血糖癥和乳酸性酸中毒。因此，對肝硬化患者進行糖尿病管理的建議并不充分，特別是在早期。最近，許多降糖藥物已經開發(fā)出來用于肝硬化患者。一些綜述介紹了慢性肝病患者的DM治療[36]。未來期望更多研究來考察IGT干預措施的效果以及正常血糖水平的恢復對肝硬化患者預后的影響。

5 肝硬化伴有糖尿病與HCC發(fā)生的關系

慢性肝病患者容易伴有HCC，其發(fā)生率為70%～90%，特別是慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，在癌癥發(fā)病率排第6位，也是癌癥相關死亡的第3位主要原因[37]。特別是肝硬化患者發(fā)生肝癌的風險較高，是肝硬化患者死亡的主要原因之一。最近，Yang et al[38]的一項薈萃分析表明DM患者發(fā)生HCC的風險可能會升高；HCC患者的預后比非糖尿病患者預后更差。肝硬化患者發(fā)生高胰島素血癥發(fā)生的機制之一是幾種器官中眾所周知的致癌過程[39]。流行病學研究顯示，慢性乙型肝炎患者HCC的危險因素較低[40]，但其他研究顯示DM與HCC之間無相關性[41]。NishidaT et al之前的研究并未發(fā)現(xiàn)基于OGTT診斷IGT后發(fā)生HCC的風險增加[10]。因此，DM是否是HCC的重要危險因素尚不清楚。關于糖尿病與肝癌關系的爭議點在于診斷糖尿病的標準并不一致。最近，Takahashi et al分別報告完成干擾素治療的NGT或IGT的HCV-RNA陽性患者，3年和5年的肝癌發(fā)病率分別為3.3%和4.3%；然而，在75g OGTT中診斷為DM的患者中，這些比例分別為15.0%和28.1%。OGTT也可能是肝硬化患者檢測IGT的重要可靠診斷方法，目的在于預測肝硬化患者發(fā)生HCC的可能性[42]。