于生元，陳小燕

降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)是參與偏頭痛發(fā)病機(jī)制的一種重要的神經(jīng)肽，具有擴(kuò)血管的作用。針對CGRP的治療在臨床試驗(yàn)中獲得了顯著的效果，本文主要對CGRP與偏頭痛的關(guān)系以及CGRP單克隆抗體治療偏頭痛進(jìn)行綜述。

1 CGRP及其受體

CGRP是由37個氨基酸組成的神經(jīng)肽，1982年由Amara等最早發(fā)現(xiàn)[1]，與降鈣素、腎上腺髓質(zhì)素、胰淀素同屬于降鈣素家族。人類存在兩種類型的CGRP,α-CGRP由降鈣素基因選擇性剪切產(chǎn)生，高度表達(dá)于周圍感覺神經(jīng)和中樞，與頭痛的發(fā)生關(guān)系密切；β-CGRP則由分離基因編碼，表達(dá)在腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管[2]。兩種形式的CGRP相差3個氨基酸，具有相似的生物學(xué)效應(yīng)[3]。CGRP半衰期短，快速衰變期7 min，慢速衰變期24 min，在血液中不穩(wěn)定，分子量大，不能通過血腦屏障[4]。

CGRP受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族B成員，由降鈣素受體樣受體(Calcitonin receptor-like receptor，CLR)和受體活動修飾蛋白1(Receptor activity-modifying protein 1，RAMP1)組成。CGRP作用于CGRP受體后，激活環(huán)磷酸腺苷信號通路，引起血管擴(kuò)張[5]和疼痛[6]。此外，CGRP也是另一個受體-胰淀素受體(AMY1)的強(qiáng)力激動劑，AMY1 由降鈣素受體(Calcitonin receptor,CTR)和RAMP1組成[7]。AMY1在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)只分布于三叉神經(jīng)節(jié)和脊髓的感覺神經(jīng)[2]，沒有CGRP受體分布廣泛，而且作用于CGRP受體的藥物不能阻斷AMY1。目前尚不知AMY1是否參與了偏頭痛的發(fā)病機(jī)制[8]。

2 CGRP與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)

三叉神經(jīng)血管學(xué)說是偏頭痛發(fā)病機(jī)制的一個重要學(xué)說，1984年有學(xué)者在會議上首次展示三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的CGRP數(shù)據(jù)，之后越來越多的證據(jù)表明CGRP是偏頭痛的主要介質(zhì)。免疫組化顯示，三叉神經(jīng)節(jié)約有一半的神經(jīng)元表達(dá)CGRP[9],約1/3不表達(dá)CGRP的神經(jīng)元和部分膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CGRP受體成分[10]，提示三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)釋放CGRP可同時興奮神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。

三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)纖維在外周支配腦動脈、硬腦膜動脈及硬腦膜。無髓鞘C纖維表達(dá)CGRP，而薄髓鞘Aδ纖維和血管平滑肌表達(dá)CGRP受體，因此C纖維末梢釋放的CGRP可以敏化臨近表達(dá)CGRP受體的Aδ神經(jīng)末梢和血管平滑肌[11]。

三叉神經(jīng)節(jié)發(fā)出的神經(jīng)纖維在中樞投射到延髓和高頸髓的三叉神經(jīng)脊束核(TNC)外側(cè)板(Ⅰ、Ⅱ)和內(nèi)側(cè)板(Ⅴ、Ⅵ)，外側(cè)板的C纖維終末支表達(dá)有CGRP,外側(cè)板的Aδ纖維、三叉神經(jīng)脊髓束、TNC的樹突和胞體表達(dá)CGRP受體成分[11-13]。下丘腦多個核團(tuán)發(fā)出突觸連接TNC，其中后下丘腦的A11核中的多巴胺能神經(jīng)元同時表達(dá)CGRP，多巴胺能神經(jīng)投射到TNC的表層，對TNC有雙向調(diào)節(jié)作用[14]。此外，CGRP在中樞還表達(dá)于紋狀體、杏仁核、下丘、丘腦、小腦以及廣泛大腦皮層的神經(jīng)元；CGRP受體還表達(dá)于松果體、內(nèi)側(cè)乳頭體、中腦導(dǎo)水管旁灰質(zhì)、極后區(qū)、小腦以及薄束核等部位的神經(jīng)元突起[15]，這些部位參與疼痛的感知、認(rèn)知、情感等多維度的傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)，形成了偏頭痛發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。

3 抗CGRP治療與偏頭痛

偏頭痛是一種常見的三叉神經(jīng)血管性頭痛，嚴(yán)重影響患者日常生活功能[16]。曲譜坦作為選擇性的5-HT1B/1D激動劑，是偏頭痛發(fā)作期特異性止痛藥，但由于其血管收縮作用限制了在心血管疾病患者中的運(yùn)用，并且約40%的患者對曲譜坦存在抵抗，亟需開辟新的有效藥物[17]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)曲譜坦可抑制偏頭痛急性期CGRP的釋放，減少電刺激三叉神經(jīng)節(jié)和上矢狀竇頭痛動物模型增加的血CGRP水平[18-19]，隨后的研究提示，曲譜坦通過作用于三叉神經(jīng)末梢突觸前5-HT1D受體抑制腦膜CGRP的釋放[20]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，偏頭痛急性發(fā)作期血液中CGRP濃度增高[21-22]，偏頭痛患者非發(fā)作期給予靜脈輸注α-CGRP，可誘發(fā)出即刻的輕度頭痛和遲發(fā)性偏頭痛發(fā)作[23]。這些臨床前和臨床研究提示，CGRP在偏頭痛急性發(fā)作時起著重要的作用，由此引起研究者開始探索針對CGRP和其受體的新藥開發(fā)。理論上可以從以下幾方面減少CGRP的活性：阻止CGRP的合成和釋放，降低CGRP釋放后的濃度，阻止CGRP激活其受體。

3.1 小分子CGRP受體拮抗劑 針對CGRP的藥物最早出現(xiàn)的是上世紀(jì)90年代合成的系列小分子CGRP受體拮抗劑(CGRP-RAs)Gepants，其可以阻止血管擴(kuò)張而不導(dǎo)致血管收縮，對冠心病患者有良好的耐受性。第1個用于人類偏頭痛的臨床試驗(yàn)藥物是靜脈用Olcegepant，其對急性偏頭痛有顯著療效[24]。之后又先后合成5種口服Gepants。早期的Gepants具有肝毒性，后期合成的Ubrogepant、Rimegepant及Atogepant沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性。剛完成的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT)尚未正式發(fā)表的結(jié)果顯示，Ubrogepant和Rimegepant對急性偏頭痛的2 h頭痛緩解率明顯優(yōu)于安慰劑，并且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。另一項(xiàng)結(jié)果還未正式發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，不同劑量Atogepant對偏頭痛有預(yù)防作用，可減少50%的偏頭痛發(fā)作，有待Ⅲ期RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，也有學(xué)者計(jì)劃進(jìn)行Rimegepant對偏頭痛的預(yù)防性研究，如果成功，Rimegepant將是第1個對偏頭痛急性期和預(yù)防均有效的藥物[25]。目前，該類藥物尚未上市。

3.2 CGRP單克隆抗體 由于小分子CGRP-RAs的潛在肝毒性，有更多學(xué)者在本世紀(jì)初開始研究和開發(fā)CGRP單克隆抗體(CGRP mAbs)。CGRP mAbs具有分子量大、半衰期長、難以通過血腦屏障、不產(chǎn)生毒性代謝物、無藥物之間的相互作用、選擇性強(qiáng)以及耐受性好的特點(diǎn)[26]。單克隆抗體容易被胃酸和酶分解，因此沒有口服制劑。由于其難以通過血腦屏障，可能主要通過外周機(jī)制發(fā)揮治療偏頭痛的作用[25]。目前,已經(jīng)有4種CGRP mAbs在發(fā)作性偏頭痛(Episodic migraine,EM)和慢性偏頭痛(Chronic migraine,CM)的預(yù)防治療臨床試驗(yàn)中取得肯定的療效和良好的安全性，它們是CGRP受體抗體Erenumab以及CGRP配體綜合抗體Galcanezumab、Fremanezumab和Eptinezumab。前3種CGRP mAbs在2018年已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[25]。

3.2.1 Erenumab Erenumab是選擇性作用于CGRP受體的人源化IgG2單克隆抗體。目前正式發(fā)表的對EM預(yù)防治療的RCT有3項(xiàng)，分別是為期3個月的ARISE研究、LIBERTY研究，以及為期6個月的STRIVE研究。

ARISE研究中，Erenumab(70 mg，每個月皮下注射1次)與安慰劑對照，577例患者進(jìn)入試驗(yàn)[27]；STRIVE研究中，Erenumab(70 mg,140 mg)兩種劑量與安慰劑對照，955例患者進(jìn)入試驗(yàn)[28]?；€月偏頭痛均值天數(shù)均為8 d，兩項(xiàng)研究主要終點(diǎn)指標(biāo)月偏頭痛均值減少天數(shù)均為3 d。次要終點(diǎn)指標(biāo)50%反應(yīng)率(即月偏頭痛均值天數(shù)減少50%以上的比率)在70 mg組為40%，在140 mg組為50%。

LIBERTY研究納入既往對2～4種偏頭痛預(yù)防藥物治療失敗的246例EM患者，評估Erenumab 140 mg對照安慰劑的預(yù)防治療效果。主要終點(diǎn)指標(biāo)50%反應(yīng)率在治療組約為30%，對照組為14%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示既往偏頭痛預(yù)防藥物失敗的患者可首選Erenumab進(jìn)行預(yù)防治療[29]。一項(xiàng)Erenumab預(yù)防治療CM的Ⅱ期多中心RCT納入667例CM患者，基線月偏頭痛均值天數(shù)為18 d，70 mg和140 mg劑量組在3個月時月偏頭痛均值天數(shù)均減少6.6 d。次要終點(diǎn)指標(biāo)3個月時50%反應(yīng)率分別為40%和50%[30]。開放性延長觀察1年后，月偏頭痛均值天數(shù)分別減少8.5、10.5 d，兩個劑量組50%反應(yīng)率均達(dá)到67%，140 mg劑量組75%反應(yīng)率達(dá)到41%[25]。在3個月時，治療組急性止痛藥物使用天數(shù)較安慰劑對照組明顯縮短，藥物過量轉(zhuǎn)變?yōu)榉撬幬镞^量明顯多于對照組，至少一半的患者由慢性偏頭痛轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)作性偏頭痛[31-32]。

針對既往至少1～2種偏頭痛預(yù)防藥物治療失敗的CM患者和既往治療未失敗的CM患者進(jìn)行亞組分析，至少1種預(yù)防藥物治療失敗亞組中70 mg和140 mg劑量組月偏頭痛均值天數(shù)分別減少2.5和3.3 d，至少2種預(yù)防藥物治療失敗亞組分別為2.7、4.3 d，無治療失敗組分別為2.2、0.5 d。提示Erenumab對既往預(yù)防治療失敗的CM患者也可取得一致的療效[33]。美國FDA批準(zhǔn)的Erenumab用法為70 mg或140 mg,每個月1次皮下注射，140 mg劑量需分2次注射，患者自行在家里采用自動注射器進(jìn)行注射即可。

3.2.2 Fremanezumab Fremanezumab是一種綜合CGRP配體的人源化IgG2單克隆抗體。一項(xiàng)為期3個月的RCT研究(HALO)評估每個月225 mg和每個季度單次用藥675 mg對EM的預(yù)防治療效果。共納入875例患者，3個月后月偏頭痛均值天數(shù)2種用法分別減少4 d和3.9 d，50%有效率分別為47.7%和44.4%，急性止痛藥用藥天數(shù)減少分別3 d和2.9 d，治療組與安慰劑組3項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。3個月后，治療組75%有效率為33%[34]。Fremanezumab對至少2～4種既往偏頭痛預(yù)防藥物治療失敗的EM患者也有預(yù)防作用，目前該RCT的數(shù)據(jù)尚未正式發(fā)表[25]。

Fremanezumab預(yù)防治療CM的一項(xiàng)Ⅲ期多中心RCT納入1 130例患者，為期3個月，分為季度單劑量675 mg組、每月給藥組(基線予675 mg,第4周和第8周分別予225 mg)、安慰劑組，基線月偏頭痛均值天數(shù)約13 d，3個月后月偏頭痛均值天數(shù)分別減少4.4、4.6、2.5 d，50%有效率分別為38%、41%、18%，治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。治療組急性止痛藥使用天數(shù)減少值等其他次要終點(diǎn)指標(biāo)也優(yōu)于對照組[35]。美國FDA批準(zhǔn)的用法為每季度予675 mg或每月予225 mg皮下注射1次，患者自行在家里采用自動注射器進(jìn)行注射即可。

3.2.3 Galcanezumab Galcanezumab是一種綜合CGRP配體的人源化IgG4單克隆抗體。兩項(xiàng)為期6個月的多中心RCT研究Galcanezumab (120 mg和240 mg，每個月皮下注射1次)相比安慰劑對EM的預(yù)防作用(EVOLVE-1，EVOLVE-2)。分別納入858和915例患者，基線月偏頭痛均值天數(shù)為9 d，兩種劑量之間療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療結(jié)束月偏頭痛均值天數(shù)減少4.2～4.7 d，50%有效率約60%，120 mg劑量組75%有效率約33%[36-37]。EVOLVE-1和EVOLVE-2研究的事后分析顯示，平均每個月100%反應(yīng)率在三組分別為13.5%、14.3%、5.9%，治療組和安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。治療時間越長，月100%有效率呈逐漸遞增，且治療組(9%～21%)明顯高于對照組(2%～10%)(P<0.02)[38]。Galcanezumab對至少2～4種既往偏頭痛預(yù)防藥物治療失敗的EM患者也有預(yù)防作用，目前該RCT的數(shù)據(jù)尚未正式發(fā)表[25]。1年的開放性研究顯示，月偏頭痛均值天數(shù)減少5.6 d[39]。

一項(xiàng)為期3個月的RCT(REGAIN)同樣評估了120 mg和240 mg 2種劑量的Galcanezumab相比安慰劑對CM的預(yù)防作用，并延長至9個月進(jìn)行開放治療，基線月偏頭痛均值天數(shù)為19.4 d，3個月時各組偏頭痛均值天數(shù)分別減少4.8、4.6、2.7 d，治療組明顯優(yōu)于安慰劑組(P<0.001)。此外，50%反應(yīng)率治療組明顯高于安慰劑組。常見不良反應(yīng)在治療組和安慰劑組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]。美國FDA批準(zhǔn)的用法為120 mg,每個月皮下注射1次。

3.2.4 Eptinezumab Eptinezumab是一種針對CGRP配體的人源化IgG1單克隆抗體。它是唯一一種尚未上市的在研靜脈注射用單克隆抗體。相比前3種皮下注射CGRP-mAbs,靜脈輸注劑型無注射部位反應(yīng)。一項(xiàng)為期1年的多中心RCT (PROMISE-1)評估100、300 mg每季度輸注1次對EM的預(yù)防效果，3個月時月偏頭痛均值天數(shù)減少4 d，與其他CGRP-mAbs相當(dāng)，但1年后54%的患者獲得75%有效率。另一項(xiàng)針對CM預(yù)防治療的RCT(PROMISE-2)顯示，3個月時 100 mg和300 mg劑量組月偏頭痛均值天數(shù)從基線16 d分別下降7.7 d和8.2 d，分別有57.6%和61.4%的患者達(dá)到50%有效率，26.7%和33.1%的患者達(dá)到75%有效率。目前Eptinezumab的臨床試驗(yàn)結(jié)果全文尚未正式發(fā)表[25]。

3.2.5 CGRP-mAbs不良反應(yīng) 在目前的臨床試驗(yàn)和開放性研究里均未發(fā)現(xiàn)CGRP-mAbs治療相關(guān)的血管不良事件，提示其對心血管病患者相對安全。CGRP-mAbs治療3個月～1年不良反應(yīng)輕微，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，主要為注射部位反應(yīng)、輕微上呼吸道癥狀、惡心、便秘。但由于CGRP及受體分布廣泛，參與多種生理功能，其針對性治療的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍需隨訪觀察。CGRP和交感神經(jīng)系統(tǒng)及血管緊張素2之間存在交互關(guān)系，對血管的重塑和內(nèi)皮功能有保護(hù)作用，可調(diào)節(jié)低血壓和炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，促進(jìn)傷口恢復(fù)，促進(jìn)骨骼重生長，對肝臟細(xì)胞重生具有保護(hù)作用，影響下丘腦-垂體軸，影響胃腸道功能和胃黏膜完整性，對糖尿病、肥胖、老年化具有影響等[41]，因此，長時間應(yīng)用抗CGRP藥物需要注意以上系統(tǒng)的潛在不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

CGRP及其受體廣泛分布于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)和中樞，在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，針對CGRP的藥物研究是近年來的熱點(diǎn)。抗CGRP并不引起血管收縮，對有心血管疾病的患者相對安全。小分子量CGRP受體拮抗劑代謝快，主要用于偏頭痛的急性治療，目前尚未批準(zhǔn)上市。CGRP單克隆抗體包括受體抗體和配體抗體，具有分子量大、半衰期長的特點(diǎn)，目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的3種CGRP單克隆抗體用于發(fā)作性和慢性偏頭痛的預(yù)防治療，即Erenumab、Galcanezumab和Fremanezumab，均為皮下注射針劑，患者每個月或每個季度在家自行注射1次，這3種單克隆抗體具有相似的療效和安全性，并且對既往多種偏頭痛預(yù)防藥物治療失敗的患者也有一定的療效。