吳潔 黃青蘭

摘 要 原料藥中可能存在多個來源的元素雜質(zhì)，由于元素雜質(zhì)通常沒有治療作用，因而原料藥生產(chǎn)中元素雜質(zhì)含量應被控制在可接受的限度。國際人用藥物注冊技術協(xié)調(diào)會議（ICH）Q3D元素雜質(zhì)指南，提出對于潛在存在于藥物中的元素雜質(zhì)需進行定性和定量分析評估，并基于進行風險評估以限制最低元素雜質(zhì)含量。為響應ICH頒布的元素雜質(zhì)指導原則，進一步控制原料藥中元素雜質(zhì)水平，現(xiàn)就原料藥生產(chǎn)實際，通過對生產(chǎn)工藝及設備等因素可能導致的元素雜質(zhì)進行評估，確定其風險以制定相應控制策略，從而有效保障藥品質(zhì)量。

關鍵詞 元素雜質(zhì) 風險評估 原料藥 ICH_Q3D

中圖分類號：TQ460.72 文獻標志碼： 文章編號：1006-1533（2019）01-0074-04

The risk assessment of elemental impurities in chemical raw medicine

WU Jie*， HUANG Qinglan

（Shanghai Ziyuan Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201108， China）

ABSTRACT Elemental impurities in chemical raw medicine may arise from several sources. Since the elemental impurities do not have any therapeutic benefits for the patients， their contents should be controlled within acceptable limits. ICH Q3D elemental impurities guideline shows that the elemental impurities should be qualitatively and quantitatively analyzed and their limits should be controlled based on the risk assessment. To response this guideline and to effectively control their limits， now regarding the actual production of active pharmaceutical ingredients， the elemental impurities from production process and equipment are evaluated and their risks should be determined so as to formulate appropriate control strategies and to effectively guarantee drug quality.

KEy WORDS elemental impurities； risk assessment； chemical raw medicine； ICH_Q3D

元素雜質(zhì)主要是指藥品生產(chǎn)或貯藏過程中生成、加入或無意引入的物質(zhì)。由于藥品中元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處（個別藥品除外），而且還可能引發(fā)不良反應，或可能對藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，因而建立旨在減少存在于藥物中的元素雜質(zhì)，或者對允許可接受的元素雜質(zhì)濃度范圍進行分析評估尤為重要[1]。2014年12月人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）更新關于金屬雜質(zhì)的指南，該指導原則對元素雜質(zhì)進行了重新分類，監(jiān)控的元素雜質(zhì)種類增加至24種，包含了毒性較大的非金屬元素如砷、汞、硒及各種常用的金屬催化劑、重金屬等，并于2015年9月更名為ICH_ Q3D元素雜質(zhì)指導原則（Q3D Guideline for elements impurities）[2]。自ICH更新Q3D元素雜質(zhì)指南后，歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA相繼更新了這一指南，與ICH高度保持一致，由此可見控制的雜質(zhì)種類已經(jīng)從傳統(tǒng)的重金屬擴展到非金屬元素，對元素雜質(zhì)的監(jiān)控越來越嚴格，范圍也變寬。

無論是ICH_Q3D還是EMA和美國FDA，都說明了元素雜質(zhì)控制在生產(chǎn)中的重要性，而如何建立科學的控制策略，以有效控制實際生產(chǎn)中元素雜質(zhì)的風險，保證產(chǎn)品質(zhì)量顯得尤為關鍵。本文評估分析了原料藥生產(chǎn)工藝、設備等因素可能產(chǎn)生的元素雜質(zhì)，并基于風險評估[3]，為藥品制訂合理的元素控制種類提供參考。

1 元素雜質(zhì)的分類

基于元素毒性及在藥品中出現(xiàn)的可能性，將元素雜質(zhì)分為三類[4]：

1類：砷、鎘、汞和鉛，毒性明顯，通常來源于礦物賦形劑，藥品生產(chǎn)中不得使用或限制使用，所有給藥途徑必須對該4種元素評估。

2類：有毒性，與給藥途徑相關。根據(jù)元素出現(xiàn)概率，分為2A和2B類。2A類包括鈷、鎳、釩，這些元素在制劑及設備中出現(xiàn)的可能性較高，需對所有潛在來源和給藥途徑進行風險評估；2B類元素在藥品中出現(xiàn)的可能性較低，除非在生產(chǎn)中有意添加，否則可不評估。

3類：口服毒性低，對注射和吸入給藥藥品，若給藥途徑的PDE（permitted daily exposure，允許日暴露）值不超過500 mg/d，則需評估；若該類元素在生產(chǎn)中被有意加入均需評估。

其他：鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢、鋅等元素，毒性低，未建立PDE，故不進行風險評估，但對其使用量會有一定控制。

2 元素雜質(zhì)的風險評估

元素雜質(zhì)風險評估包括3個步驟：①風險識別 識別來源，發(fā)現(xiàn)其引入藥品的途徑；②風險分析 分析各雜質(zhì)風險水平，判定風險類型和風險控制中的關鍵控制點；③風險評價 測定元素雜質(zhì)水平，與建立的PDE比較，評價該元素雜質(zhì)在藥品中存在的可能性及是否需要額外控制，總結評估結果。

2.1 風險識別

基于人、機、料、法、環(huán)對原料藥生產(chǎn)過程進行魚骨圖分析（圖1）

2.1.1 物料因素評估

物料評估包括起始物料、金屬催化物、含金屬離子的物料、溶劑類、純化水、內(nèi)包材。

1）起始物料 基于起始物料的合成工藝，了解是否供應商有意添加金屬離子以及起始物料的合成原料中是否帶有元素雜質(zhì)，對于液體類起始物料還需評估其生產(chǎn)設備及包裝材料中引入元素雜質(zhì)的可能性。

2）金屬催化物 金屬催化劑是以金屬為主要活性組分的固體催化劑，主要是貴金屬及鐵、鈷、鎳等元素，該類物質(zhì)多為需評估的元素雜質(zhì)。對于有意添加的金屬元素，尤其是1類重金屬，通常按照表1控制。

3）含金屬離子的物料 對于含鈉、鉀、鈣、鋅、鐵等元素的化合物，該類非ICH_Q3D相關的含金屬離子的化合物，可能存在非刻意添加的元素雜質(zhì)，需考慮帶入其他如鉛、砷等元素雜質(zhì)可能性。

對于含銀、銅等ICH_Q3D直接相關的元素化合物，為有意添加的金屬元素，需結合生產(chǎn)工藝，依據(jù)物料的使用工段，按照表1控制。

4）溶劑類 原料藥生產(chǎn)用溶劑按化學組成分為有機和無機溶劑，其中有機溶劑一般為醇類、酮類、酯類、醚類、苯類、烴類等，該類溶劑一般不帶有金屬離子，通常無需評估。無機溶劑如鹽酸、硫酸等應基于供應商或自檢是否有重金屬檢測，并根據(jù)檢測結果確認是否要評估。

5）純化水 水是原料藥生產(chǎn)中常用的無機溶劑，水也是生產(chǎn)設備的常用清洗劑。水是元素雜質(zhì)引入的一個主要來源，對于由制藥用水引入元素雜質(zhì)的風險，可通過定期電導率及重金屬檢測，保證水質(zhì)量，降低雜質(zhì)引入風險。此外，還需對水系統(tǒng)清洗消毒方式評估，尤其是消毒劑引入元素雜質(zhì)的可能性。

6）內(nèi)包材 由內(nèi)包材引入元素雜質(zhì)的風險主要在于原料藥包括中間體內(nèi)包裝材料釋放或粘附的雜質(zhì)。元素雜質(zhì)從容器系統(tǒng)中浸出并被引入固體原料藥的可能性極低，但對于液體和半固體原料藥，該方式引入元素雜質(zhì)的可能性較高。應對藥品最終包裝進行相容性及有效性驗證，確認重金屬殘留，降低雜質(zhì)引入幾率。

2.1.2 設備因素評估

絕大多數(shù)制藥設備是用金屬材料制造的[5]，在常用材料中不含有1類元素，但涉及部分2A和3類元素，如鈷、鎳、鉬、鉻等，其中2A類要進行風險評估，其余應依據(jù)制劑的給藥途徑而定。原料藥生產(chǎn)用具多為高分子材料，如聚乙烯、聚丙烯等，該類型材料通常不涉及需評估的雜質(zhì)元素。

原料藥中由設備及生產(chǎn)用具引入雜質(zhì)元素的風險，主要源于工藝設備在不正常使用下釋放出的雜質(zhì)，如磨損掉屑、腐蝕生銹等，以及在生產(chǎn)過程中與物料直接接觸的工藝管道、管配件、密封件帶入或釋放出的雜質(zhì)。因此對設備因素引入的元素雜質(zhì)風險評估需在確認各設備及主要用具的材質(zhì)基礎上，結合生產(chǎn)工藝用溶劑，考慮可能的腐蝕和金屬離子攜帶，還需評估設備潤滑劑及管配件、密封件引入雜質(zhì)的風險性。

2.1.3 方法因素評估

評估主要集中于生產(chǎn)設備及主要用具清洗方法及清洗劑引入雜質(zhì)的可能性分析。設備清潔通常采用生產(chǎn)中用到的溶劑，清潔劑帶入主要基于對清潔劑中元素雜質(zhì)的確認，對風險較高的清洗劑，需考察末道淋洗液中元素雜質(zhì)的殘留。

2.1.4 人員因素評估

進出人員個人衛(wèi)生是否按相應規(guī)定規(guī)范操作。

2.1.5 環(huán)境因素評估

環(huán)境是否滿足GMP對廠房及潔凈室的要求。

2.1.6 需評估金屬元素

根據(jù)“是否有意添加”“物料中可能存在”“設備中可能存在”“其他可能存在”，評估需要進行風險評價的元素雜質(zhì)。

2.2 風險分析

常用風險評估工具有：失敗模式與影響分析模式（FMEA）；失敗模式、影響和關鍵點分析（FMECA）；預先危害分析（PHA）；危險可操作性分析（HAZOP）；危害分析與關鍵控制點（HACCP）；故障樹分析（FTA）等，其中FMEA是最普通實用的風險分析方法[6]。

FMEA評估風險主要從三方面入手，即可能性（P）、嚴重性（S）與可檢測性（D），通過對三種風險要素明確實施量化評估計算[7]。針對原料藥中元素雜質(zhì)的風險分析，應根據(jù)對人、機、料、法、環(huán)五大環(huán)節(jié)對原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的元素雜質(zhì)風險識別，對需要進行風險評價的元素雜質(zhì)進行FMEA評分。其中：①嚴重性將已識別的危害導致后果分5個級別，可依據(jù)元素雜質(zhì)相應的PDE值進行評分。以實際制劑引入雜質(zhì)嚴重性程度進行評估。②可檢測性 將按照問題可被查出的難易程度分4個級別，可依據(jù)元素雜質(zhì)的檢測情況進行評分，7分：無檢測控制；5分：首批或首次進行元素含量確認；3分：定期檢測；1分：供應商或自檢每批檢測。③可能性 將已識別的危害發(fā)生的可能性即發(fā)生頻率分5個級別，其中數(shù)值1，表示失敗不可能發(fā)生；數(shù)值2，表示發(fā)生可能性很?。褐话l(fā)生過一兩次失?。粩?shù)值3，表示偶爾可能發(fā)生：失敗潛在性很小；數(shù)值4，表示很有可能發(fā)生：已注意到潛在危害，需額外工藝控制以避免失?。粩?shù)值5，表示經(jīng)常發(fā)生?？赡苄栽u分，基于對生產(chǎn)工藝的了解和有關驗證，主觀評價有關元素雜質(zhì)引入的可能性。

評價準則：風險評估小組將風險值與預先設定的風險既定準則進行比較，確定風險等級，風險等級劃分為高、中、低三個等級，風險值=嚴重性×可能性×可檢測性（表2）。

2.3 風險評價及控制

根據(jù)風險評分表，對中高風險下元素在原料藥中的存在水平，制定相應控制策略。

2.3.1 元素雜質(zhì)的檢測方法

目前，各國藥典收載的藥品元素雜質(zhì)檢測多采用“重金屬限度檢查法”，該方法所得結果只是樣品中各元素雜質(zhì)的總量值，不能對單個元素雜質(zhì)定量分析。近期，美國藥典正式批準了元素雜質(zhì)新通則<232>“元素雜質(zhì)-限度”和<233>“元素雜質(zhì)-方法”的修訂，推薦了電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES法或ICPOES法）和電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS法）[8]，這兩種方法有較高的靈敏性和準確性，可以檢測出藥品中更低殘留量的元素雜質(zhì)，是目前元素雜質(zhì)評估分析的主要檢測手段。

2.3.2 元素雜質(zhì)的控制

一個元素雜質(zhì)的控制閾值為制劑中該元素PDE的30%[9]，如果制劑中所有來源的該元素雜質(zhì)總水平始終小于PDE的30%，則表示目前控制方法有效，無需對該元素額外控制。原料藥中元素雜質(zhì)的控制閾值可參照制劑進行評估。

因不同金屬雜質(zhì)發(fā)揮毒性的部位不同，故不同給藥途徑的PDE不同，根據(jù)原料藥的制劑類型及其制劑最大日攝入量，通?；谌缦鹿接嬎阍纤幹性撛仉s質(zhì)的安全限度。

安全限度=PDE（mg/d）/最大日劑量（mg/d）

控制閾值（mg/g）=安全限度×30%

針對原料藥中高風險的元素雜質(zhì)，可選擇連續(xù)3批商業(yè)批次原料藥，評估相應元素雜質(zhì)的存在水平，制定相應控制策略。若檢測水平遠小于控制閾值，則表明已采取的實施措施可行，無需再進行額外控制；若檢測水平高于控制閾值，可根據(jù)該元素的風險評估，針對其風險項做相應控制，如：原輔料中帶入，可通過在原輔料標準中建立相應元素雜質(zhì)限度；設備清洗引入，應對清潔劑、清潔方法進行確認，選擇合適的清洗工藝；對于有意添加的元素，使元素雜質(zhì)降低至控制閾值以下；對于制藥用水引入，可通過避免使用自來水，增加實時電導率監(jiān)測及純化水重金屬檢測頻率，加強制藥用水水質(zhì)的監(jiān)控。

3 總結

本文根據(jù)元素雜質(zhì)指南，評估生產(chǎn)工藝及設備等因素引入元素雜質(zhì)的風險性，并通過對中高風險元素雜質(zhì)的含量測定，以制定相應控制策略，將風險降低到可接受水平。2017年6月中國正式加入ICH，ICH_Q3D作為元素雜質(zhì)的主要指南，是中國化學原料藥走向國際市場必須符合的硬性條件。在原料藥控制中應盡快對元素雜質(zhì)進行風險評估，建立相應的、在國內(nèi)外申報中均能得到認可的原輔料元素限度。

參考文獻

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