肝移植術后膽管并發(fā)癥的危險因素及防治進展

卡地爾丁·艾海提，吐爾干艾力·阿吉

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽包蟲科，烏魯木齊 830054)

目前肝移植是公認的治療晚期肝病的最理想的手段[1]。隨著肝移植研究的深入和臨床經驗的積累，肝移植的適應證越來越廣泛，已成為急、慢性肝衰竭，肝硬化，遺傳代謝性疾病，肝癌等復雜疾病的理想治療方式[2]，但肝移植術后并發(fā)癥的頻繁發(fā)生延長了患者的住院時間、增加了住院費用和術后死亡率[3]。膽管并發(fā)癥(biliary complications，BC)是肝移植手術后最為常見的并發(fā)癥，主要包括膽管瘺、膽管狹窄、膽泥形成以及膽石癥。Duailibi和Ribeiro[4]對肝移植術后BC發(fā)生率的研究顯示，肝移植術后BC的平均發(fā)生率為28.7%，其中最常見的是膽管狹窄，其次是膽瘺[5]。瘺管愈合可導致膽管狹窄[6]，其發(fā)生主要與膽瘺口瘢痕愈合有關[7]。膽瘺可再分為吻合口瘺、T管引出處瘺、拔T管后瘺，膽管狹窄包括吻合口狹窄和非吻合口狹窄，其中吻合口狹窄的發(fā)生率為1%～25%[8]，與術者的外科操作技術有關。肝移植術后不同階段發(fā)生的BC不同，所采取的治療措施也不同。肝移植術后預防BC的發(fā)生比治療更重要，預防措施貫穿于肝移植手術術前、術中以及術后全過程?，F(xiàn)就BC的危險因素及防治進展進行綜述，以提高肝移植患者的生存質量。

1 BC的危險因素

肝移植術后導致BC的危險因素眾多，致病機制錯綜復雜。目前認為，肝移植術后BC的發(fā)生與缺血性損傷、膽管重建方式、外科操作技術以及供肝保存性損傷、免疫源性損傷、感染性損傷等有關[9-11]，這些因素相互影響，相互促進，從而導致肝移植術后BC的發(fā)生。下面主要介紹缺血性損傷、手術方式、外科操作技術對BC的影響。

1.1缺血性損傷 缺血性損傷包括缺血再灌注損傷、肝動脈血栓形成(hepatic artery thrombosis，HAT)、肝動脈狹窄(hepatic artery stenosis，HAS)等。

1.1.1缺血再灌注損傷 肝移植術術中缺血再灌注可對肝臟和膽管系統(tǒng)造成不同程度的損傷。Sanchez-Urdazpal等[12]研究發(fā)現(xiàn)，冷缺血時間和熱缺血時間的延長均可導致術后膽管狹窄，但冷缺血時間<11.5 h時，BC的發(fā)生率較低，而≥11.5 h時膽管狹窄等BC的發(fā)生率明顯升高。Zhao等[13]對肝移植術后BC的研究發(fā)現(xiàn)，供肝冷、熱缺血時間與肝移植術后BC呈正相關。BC的主要病理生理機制為冷缺血再灌注損壞導致膽管上皮細胞發(fā)生不可逆性損傷[14]。

1.1.2HAT及狹窄 肝移植術后肝動脈血栓的形成和發(fā)展是術后BC發(fā)生的獨立危險因素，其中早期肝動脈血栓最常導致膽瘺，而晚期肝動脈血栓最常導致肝內膽管狹窄[1,15]。肝移植術后HAT導致BC發(fā)生的機制主要與肝臟的解剖特點有關，雖然肝實質是由門靜脈和肝動脈雙重血管供養(yǎng)，但膽管僅由動脈供養(yǎng)[5]。因此，膽管上皮細胞較肝細胞更易受肝動脈血供的影響，更易發(fā)生缺血性損傷[16]。除HAT之外，HAS也是肝移植術后導致BC發(fā)生的主要危險因素，HAS與HAT相互作用、相互促進，造成肝動脈血流量減少、血流速度減慢，從而導致BC的發(fā)生[17]。

1.2膽管重建方式及外科操作技術 肝移植的膽管重建方式包括膽總管-膽總管端端吻合術和膽總管-空腸Roux-en-Y吻合術，其中膽總管-膽總管端端吻合術因更符合肝膽系統(tǒng)的解剖生理而更為常用；膽總管-空腸Roux-en-Y吻合術較多用于受體原有膽管疾病或小兒肝移植患者。術中充分辨別、認識膽管解剖結構，尤其是供肝的膽管解剖結構，正確、精準的處理游離膽管直接影響術后BC的發(fā)生[18]。術中應避免過度剝離供、受體的膽管，過度剝離膽管會增加術后膽管缺血壞死、膽瘺、膽管狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生率。Jeong等[19]研究發(fā)現(xiàn)，BC的發(fā)生率受肝管直徑、導管成形術以及巨細胞病毒(cytomegalo virus，CMV)感染等因素的影響。異常的膽管解剖結構和2個及以上受累膽管的存在是BC發(fā)生的危險因素[20]。Kim等[21]認為，年輕外科醫(yī)師進行肝移植是BC發(fā)生的危險因素，年輕外科醫(yī)師實施的肝移植術，術后BC的發(fā)生率明顯高于資深外科醫(yī)師。因此，移植術術中必須有一位資深外科醫(yī)師監(jiān)督指導膽管重建全過程，直至年輕外科醫(yī)師成功完成至少20例肝移植術[21]。

1.3供肝保存性損傷 肝移植過程中供肝保存的“質量”直接影響患者術后BC的發(fā)生率，是導致移植失敗的主要原因之一。供肝保存過程中，供肝的小葉中央常發(fā)生膽汁淤積，而膽汁淤積往往發(fā)生在微小膽管內，導致小膽管上皮細胞受損，包括小膽管直徑變小，上皮平均面積、微絨毛數(shù)量減少，最終導致膽管狹窄等。合理應用保存液、縮短缺血時間以及充分有效地沖洗膽管可降低術后BC的發(fā)生率。目前臨床上常用的保存液是威斯康星大學保存液，屬于仿細胞內液型保存液，其中羥乙基淀粉膠體液可有效減輕細胞腫脹，谷胱甘肽等可清除氧自由基，提高抗缺血再灌注損傷的能力[22]。術中要盡可能縮短冷、熱缺血時間，避免因冷、熱缺血時間過長而導致膽管缺血性BC的發(fā)生。另外充分有效地沖洗膽管系統(tǒng)、排除淤積在小膽管的膽汁、疏通膽管系統(tǒng)可降低術后BC的發(fā)生率。

1.4免疫源性損傷 ABO血型不合是否影響肝移植術后BC的發(fā)生率目前仍存在爭議。劉強等[23]匯總分析ABO血型不合的肝移植患者的資料發(fā)現(xiàn)，ABO血型不合者BC和肝動脈栓塞的發(fā)生率均高于ABO血型相合者。這主要是因為導致排斥反應的血型抗原不僅存在于細胞表面，也存在于膽管表面和血管內皮[24]。研究發(fā)現(xiàn)，供肝膽管表面、血管內皮的ABO血型抗原可在受體體內持續(xù)表達至肝移植術后150 d[25]。故ABO血型不合者術后早期更易發(fā)生BC。Kim等[26]的研究結果顯示，雖然ABO血型不合組者術后早期膽管和血管并發(fā)癥的發(fā)生率高于ABO血型相合組者，但患者1、3、5年生存率及免疫排斥反應發(fā)生率與ABO血型相合者比較差異無統(tǒng)計學意義。隨著器官移植學的發(fā)展和成熟，新的治療措施如血漿置換、免疫抑制劑，特別是利妥昔單抗的廣泛應用，降低了ABO血型不合而引起的免疫排斥反應及其并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.5感染性損傷 CMV感染是肝移植術后最常見的機會性感染，也是導致術后BC發(fā)生的主要原因之一，發(fā)生率為30%～50%，常發(fā)生于移植術后1～4個月[27]。Gotthardt等[28]研究表明，肝移植術后CMV感染與非吻合口膽管狹窄顯著相關，而膽管吻合口狹窄主要與缺血再灌注損傷和免疫源性損傷有關。CMV感染可導致移植患者膽管動脈血栓形成，使細胞表面的組織相容性復合物Ⅰ和Ⅱ類抗原表達增加，加速細胞間黏附分子的形成，引起移植后膽管動脈硬化，導致膽管狹窄[29]。

2 BC的預防

雖然隨著肝移植學的發(fā)展，肝移植后BC的發(fā)生率和病死率逐年下降，但仍然嚴重影響著患者的生活質量及預后，故充分認識肝移植術后BC的危險因素，并在術前、術中、術后積極預防，這對降低術后BC的發(fā)生率至關重要。

2.1缺血性損傷 檢測動脈血流量對HAS的早期診斷和BC的預防起著重要作用。Nishida等[30]認為，肝移植術后早期行肝膽血管多普勒檢查對早期發(fā)現(xiàn)HAT有重要意義。肝移植過程中，肝臟缺血時間過長會導致膽管上皮細胞不可逆性損傷[31]，故應盡可能地縮短術中冷、熱缺血時間，以降低術后BC的發(fā)生率；冷缺血一般不能超過16 h，最好少于 11.5 h；熱缺血時間一般不能超過10 min，最好少于5 min[31]。此外，肝移植過程中缺血導致過氧化物大量堆積，易引起膽管上皮細胞損傷，所以在威斯康星大學保存液中加入鈣拮抗劑維拉帕米可有效降低術后BC的發(fā)生率。

2.2膽管重建方式及外科操作技術 在肝臟復雜解剖結構下，精細的外科操作是預防術后BC的關鍵。研究報道，肝移植術前、術中行膽管造影有助于精確了解膽管的解剖結構和解剖變異，根據(jù)造影結果進行個體化設計可大大降低術后BC的發(fā)生率。術中供肝切取后早期、及時、充分的膽管沖洗可避免膽泥形成，預防膽管梗阻。術中應避免過度使用電刀，防止熱損傷。除此之外，推薦使用膽管-膽管吻合術，該術式操作簡單，并保留了Oddi括約肌的功能，降低了BC的發(fā)生率。術后盡量少行肝穿刺、經皮肝膽管穿刺造影等侵入性操作，因為侵入性檢查和操作也易引起膽瘺，導致繼發(fā)膽管狹窄等。

2.3其他 免疫源性損傷、CMV感染也是誘發(fā)肝移植術后BC的重要原因。為避免免疫原性BC的發(fā)生，一般選用與受體血型相匹配的供體肝進行移植；對于供、受體血型不合者可用麥考酚酸莫酯、他克莫司、皮質醇類藥物預防免疫排斥所引起的并發(fā)癥[32]。CMV作為肝移植術后引起B(yǎng)C的常見致病菌，給肝移植患者帶來經濟和精神上的巨大損失，故積極預防并及時治療術后CMV感染對肝移植患者至關重要[33]。術后早期應用抗病毒類藥物可預防術后CMV感染的發(fā)生，但用藥時應謹慎，Kalil等[34]建議小劑量應用纈更昔洛韋等抗病毒藥物，長期、大量給予抗病毒藥可增加肝移植患者術后免疫排斥反應和白細胞減少等的發(fā)生率。

3 BC的治療

肝移植術后BC的治療方法有很多，選擇何種治療方式主要取決于BC的類型、發(fā)生時間、嚴重程度以及膽管重建方式。并發(fā)癥發(fā)生在不同的時期，所選用的治療方法也不同，非手術治療是首選治療方法，成功率可達70%～90%[35-36]，其中內鏡和放射介入治療最為有效，也是最常用的治療手段[37]。當非手術治療無效時可采用外科手術治療，包括Roux-Y肝膽空場吻合術、再次肝移植等。

3.1膽瘺 膽瘺的治療方法因膽瘺發(fā)生的部位、時間及嚴重程度而不同。對于肝移植術后發(fā)生非吻合口膽瘺的患者，經T管治療的療效存在爭議，但對于吻合口瘺患者，T管可作為一種早期診斷吻合口瘺的有效方法。如早期T管尚未拔出，經T管引流是一種較好的治療方法，對于T管引流無效的頑固性膽瘺，考慮遠端存在狹窄、結石、膽泥等病變，此時內鏡下治療是最佳的治療方法[37]；大量膽瘺者需行內鏡下膽管支架植入術[15]。對于T管拔除造成的膽瘺大多經充分引流、抗感染等對癥治療可治愈；若無效，可在超聲引導下穿刺引流膽汁。Pfau等[38]報道，內鏡治療膽瘺的成功率為83.9%(26/31)，成功與否取決于膽瘺發(fā)生的位置。

膽總管-膽總管端端吻合術患者經內鏡逆行膽胰管造影治療的成功率為80%～90%[39]；對于膽腸吻合患者，如果內鏡治療失敗，可行經皮肝膽管穿刺治療，其臨床治愈率高達69.8%(44/63)[40]；對于吻合口斷裂或嚴重吻合口瘺患者應及時行吻合口瘺修補術。近年來隨著放射學、內鏡學以及治療手段的發(fā)展與改進，肝移植術后膽瘺患者再手術和再移植率越來越低，但若上述治療方法均無效，可考慮行外科手術治療，如將膽管端端吻合改為膽管空腸吻合等。雖然以往認為，引流通暢的情況下，若無明顯的感染或感染已控制均可采用保守治療，但需警惕膽瘺引起的腹膜炎。

3.2膽管狹窄 膽管狹窄可分為吻合口狹窄和非吻合口狹窄。吻合口狹窄通常涉及吻合口部位，而非吻合口狹窄可能是多發(fā)性的，可存在于肝內膽管和肝外膽管，治療時需更加謹慎。膽管狹窄的治療方法包括藥物治療、內鏡治療、介入治療、手術治療。

熊去氧膽酸對肝移植術后缺血性膽管炎引起的非吻合口狹窄有一定的治療和預防作用。內鏡治療因療效好、患者舒適度高、并發(fā)癥少，已成為肝移植術后膽管狹窄患者首選外科治療方法[41]。內鏡治療方法包括Oddi括約肌切開術、球囊擴張術，膽管支架植入術等[15]。有研究比較了單純球囊擴張術與同步行球囊擴張術聯(lián)合膽管支架植入術，結果顯示，聯(lián)合治療的復發(fā)率更低[42]。單純吻合口狹窄多采用非手術治療和內鏡治療，如膽汁引流、球囊擴張、植入膽管支架等[5]。Dechêne等[43]報道了17例肝移植術后膽管吻合口狹窄患者接受內鏡逆行胰膽管造影，完成了Oddi括約肌切開術、球囊擴張術或膽管支架置入術，術后治愈率為100%。大部分學者認為外科手術仍是吻合口狹窄最后的治療選擇，10%～20%的吻合口狹窄患者需行手術修正[44]。但也有學者認為，手術是肝移植術后吻合口狹窄的首選治療方法，治愈率較高[45]。

早期動脈血栓形成是非吻合口狹窄的主要危險因素，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可預防肝移植術后膽管狹窄的發(fā)生，降低再次手術率[46]，對于肝移植術后膽腸吻合口狹窄患者首選經皮膽管介入術和經皮肝膽管穿刺膽管造影術治療，其中經皮膽管介入術的侵入性雖小，但治療時間較長，治療過程中需再次介入，故并發(fā)癥的發(fā)生率較高；經皮肝膽管穿刺膽管造影術操作時間短，即使在未擴張膽管的情況下，也可以安全進行[47]。在內鏡和經皮治療失敗的情況下，考慮到長期膽管梗阻會嚴重影響肝功能，因而應盡早行手術治療。

3.3膽石、膽泥形成及膽管感染 肝移植術后膽石、膽泥的形成多與膽管排空受阻有關，影像學表現(xiàn)為膽總管充盈缺損。導致這種并發(fā)癥的原因眾多，包括淤泥、鑄型綜合征、膽囊管黏液囊腫等[48]。對于膽石或膽泥形成者，首選保守治療，包括藥物治療和內鏡治療；藥物治療包括口服鵝脫氧膽酸，通過增加膽汁流動，降低膽汁淤積和石化，對預防膽泥、膽石形成有一定的療效；內鏡是治療術后膽管結石最有效的方法，若肝內膽管結石合并膽管狹窄時，可在內鏡下取石后放置膽管支架。內鏡治療效果不佳時需行手術治療。Davidson等[49]報道，Roux-en-Y膽總管空腸吻合術是內鏡治療無效的膽瘺、狹窄、膽管結石及膽泥形成等的最佳手術治療方式。膽管感染也是肝移植術后常見的BC之一，一旦發(fā)現(xiàn)應積極尋找病因，立即經驗性使用抗生素，避免嚴重膽管感染的發(fā)生，并及時行病原菌培養(yǎng)和藥敏試驗，根據(jù)藥敏試驗結果，調整敏感抗生素。

4 小 結

肝移植術為終末期肝病和急性肝衰竭患者提供了一種潛在的挽救生命的治療方法，同時也將術后BC這個難題擺在了醫(yī)師和患者面前。肝移植術后BC嚴重影響著患者的預后，已成為手術失敗的主要原因之一。充分認識肝移植術后BC的發(fā)病特點及危險因素，積極預防可降低術后BC的發(fā)生率。肝移植術后BC的治療包括藥物治療，內鏡治療、介入治療、外科手術治療，但這些治療方法會降低術后患者的生活質量，增加患者的住院時間、住院費用、術后死亡率。為盡可能提高肝移植患者BC的預后，應根據(jù)患者BC的類型、嚴重程度及膽管重建方式選擇合理的治療方法。