韓文莉

南京市高淳人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 211300

飲食控制一直以來都是肥胖、糖尿病及代謝綜合征患者治療的重要組成部分，臨床中一直堅持以低熱量、低脂肪的飲食控制為主。但是近年來，提出了一種新的飲食方案，即生酮飲食，以碳水化合物低比例、脂肪高比例、蛋白質(zhì)和其他營養(yǎng)素適當比例的配方飲食，模擬人體的饑餓狀態(tài)，達到降糖、調(diào)脂的作用[1]。大量研究證明，生酮飲食對于糖尿病、肥胖患者具有明顯的降糖、減重、改善胰島素抵抗的作用[2]?，F(xiàn)綜述如下。

1 生酮的機制

酮體是脂肪酸在肝臟正常分解代謝中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，用于肝外的氧化供能，是肝輸出能源的一種形式。正常情況下，血中僅有少量酮體，但在饑餓、糖尿病、高脂低糖飲食、脂肪動員加強時，酮體生成增加，如超過肝外組織的利用能力，可以引起酮癥[3]。在正常的飲食前提下，機體主要通過葡萄糖的有氧氧化來供應(yīng)能量。當機體處于饑餓、糖供應(yīng)不足、高脂低糖膳食時，機體內(nèi)的各器官物質(zhì)代謝發(fā)生變化，血糖趨于下降，胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增加，機體分解糖原轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟莵砉?yīng)能量[3]。當饑餓持續(xù)一段時間后，肝糖原耗竭，糖異生及脂肪酸動員加強，生成大量乙酰輔酶A，肝臟將大量的乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為酮體，運輸?shù)礁鱾€臟器供應(yīng)能量[3]。在長期饑餓、糖供應(yīng)不足時，酮體代替葡萄糖成為腦組織及肌肉的主要能源，減少對葡萄糖的氧化利用。生酮飲食模擬人體的饑餓狀態(tài)，將人體的主要功能物質(zhì)由葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?，通過消耗酮體供應(yīng)能量。

2 生酮飲食的作用

2.1 生酮飲食的動物研究 研究發(fā)現(xiàn)，分別給予2型糖尿病小鼠生酮飲食和普通飲食(低脂高碳水化合物飲食)喂養(yǎng)12周，發(fā)現(xiàn)生酮飲食組體重明顯低于普通飲食組，血糖得到有效控制，并且未出現(xiàn)明顯的不良事件[4]。也有研究發(fā)現(xiàn)，給予胰島功能正常的大鼠生酮飲食4周后，體重會明顯減少，但是其內(nèi)臟脂肪含量增加[5]。另外也有一些研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食短期會使小鼠體重明顯減少，但是長期堅持，體重卻沒有明顯減少，甚至會帶來胰島素抵抗以及肝脂肪變性的風險。最新一項研究表明，將生酮飲食與中等強度有氧運動相結(jié)合，能夠避免這一不良反應(yīng)，并且能夠提高糖尿病小鼠胰島素敏感性，有效控制血糖，降低糖化血紅蛋白，為糖尿病的防治提供了一種新的策略。

2.2 生酮飲食的人群研究

2.2.1 生酮飲食在代謝綜合征患者中的研究 研究表明，患有代謝綜合征和2型糖尿病的肥胖患者在給予56周的生酮飲食后，其體重、脂肪含量在第10周時明顯減少并且代謝參數(shù)顯著改善，包括空腹血糖、HbA1c和甘油三酯等，并且這些改善效果維持到第56周研究結(jié)束。研究還提出體重的減少和代謝參數(shù)的改善與胰島素及降糖激素的減少有關(guān)[6]。最近一項持續(xù)時間為10周的關(guān)于代謝綜合征研究中，受試者被隨機分為3組。生酮飲食組給予低碳水化合物(通常每天少于50 g)、高脂肪以及適量蛋白的飲食，維持血酮濃度為0.5～2.0 mmol/L。第2組給予標準的美國飲食。第3組給予標準的美國飲食并且堅持每周鍛煉3～5 d(每次約30 min)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生酮飲食組患者體重、空腹甘油三酯、體重指數(shù)、體脂百分比明顯降低，HbA1c控制在≤6.5%，靜止代謝率提高，結(jié)果優(yōu)于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義，且試驗過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[6]。

2.2.2 生酮飲食在肥胖患者中的研究 統(tǒng)計13項隨機對照試驗表明，生酮飲食者比低脂肪飲食者更容易減重并能長期維持減重效果[7]。大多數(shù)通過節(jié)食減重者，往往饑餓感會增加，新陳代謝率會下降，有恢復體重的傾向，但生酮飲食者會減少饑餓，這可能與脂肪的飽腹感有關(guān)，從而能更容易維持體重[7]。據(jù)報道，有人通過生酮飲食已經(jīng)減掉了數(shù)百磅，并通過長期進行這種飲食可以保持體重不反彈。除此之外，生酮飲食還降低了高脂血癥、體重指數(shù)、血糖，以及各種慢性疾病的發(fā)病風險，長期堅持無明顯不良反應(yīng)。

大量的文獻已經(jīng)證明，生酮飲食對肥胖患者有很好的減重效果[8]。減重機制目前尚不明確，可能是減少脂肪生成、增加脂肪分解，以及控制饑餓，因為蛋白質(zhì)的飽腹感作用更高，以及控制食欲的幾種激素水平的升高，并且酮體也具有抑制食欲的作用。另外也有人提出了其他的機制，包括增加能量代謝率、糖異生的熱量消耗以及蛋白質(zhì)的熱效應(yīng)。

有研究表明，生酮飲食并不需要終身堅持，一旦達到目標體重，就可以在飲食中適當增加碳水化合物，減少脂肪比例，并可以長期維持體重。

2.2.3 生酮飲食在糖尿病患者中的研究 對11例病程2年以上的1型糖尿病患者(空腹C肽水平<0.05 nmol/L，β-羥丁酸≥0.4 mmol/L)，給予生酮飲食(每天給予碳水化合物<55 g)且不服用除胰島素以外的任何處方藥，連續(xù)7 d盲測生酮飲食和正常飲食1型糖尿病患者的血糖。結(jié)果表明，生酮飲食可以改善血糖控制，減少血糖波動，研究中并未發(fā)現(xiàn)有肝、腎功能受損的證據(jù)[9]。

另一項研究，篩選出25例超重2型糖尿病患者(體重指數(shù)>25 kg/m2，HbA1c 6.5%～9.0%)，進行了為期32周的隨機對照試驗，試驗組給予非常低碳水化合物的生酮飲食，保持碳水化合物攝入量為每天20～50 g，對照組給予美國糖尿病協(xié)會推薦的“餐盤飲食”(所有的比例都基于9英寸的盤子：二分之一是不含淀粉的蔬菜，四分之一是碳水化合物，四分之一是瘦肉蛋白)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者都表現(xiàn)出了血糖下降及體重減輕，但是試驗組優(yōu)于對照組，且試驗組甘油三酯、高密度脂蛋白-膽固醇、總膽固醇、腹圍和血壓等也得到更好的改善，但是低密度脂蛋白-膽固醇水平可能會增加，膳食中將不飽和脂肪代替飽和脂肪可以有效避免這一不利影響[10]。

關(guān)于生酮飲食如何能夠改善血糖控制，有人認為是由于限制碳水化合物的攝入量，避免了餐后血糖升高，并且進食蛋白質(zhì)刺激胰島素分泌的作用較小，能夠維持血糖的穩(wěn)定。大量試驗證明，生酮飲食在糖尿病患者中能夠明顯改善血糖，維持正常的糖化血紅蛋白，提高胰島素敏感性，減少對胰島素的需求，并具有顯著的減重效果，能改善血脂，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生[11-12]。且這些研究報告并沒有出現(xiàn)嚴重的不良事件，并且試驗中的受試者依從性較好。2015年，Stephen Phinney創(chuàng)辦了Virta Health遠程醫(yī)療診所，用來指導患者如何安全使用生酮飲食來治療疾病。大量的研究證明，生酮飲食對糖尿病患者具有降糖、穩(wěn)定血糖波動、減重等作用[13]。今后生酮飲食在糖尿病患者自我管理中可能會被廣泛應(yīng)用。

3 生酮飲食的爭議

3.1 不良反應(yīng) 生酮飲食最常見的不良反應(yīng)有頭暈、疲勞、運動困難、睡眠不良和便秘，統(tǒng)稱為keto流感，這些癥狀往往會在幾天到幾周內(nèi)消失。一些研究發(fā)現(xiàn)，在齲齒類動物中，給予生酮飲食會導致非酒精性脂肪性肝病、胰島素抵抗以及葡萄糖耐量下降[14]。在人類中，長期給予生酮飲食，有可能導致腎結(jié)石、骨質(zhì)疏松、高脂血癥和發(fā)育障礙的患病率增加。

對于1型糖尿病患者，生酮飲食會增加血脂異常和低血糖的風險，所以在進行生酮飲食的過程中需要專業(yè)的營養(yǎng)科醫(yī)師參與，并且嚴格控制口服藥物及胰島素用量。未來需要設(shè)計出具體的生酮飲食食譜，將上述風險降到最低。對于處于妊娠或哺乳期間的婦女，避免進行生酮飲食，因為此時人體需要較高的血糖供應(yīng)，并且試驗已經(jīng)證明酮癥會帶來嚴重的不良反應(yīng)。

3.2 酸堿失衡 在生酮飲食過程中，將胰島功能正常的受試者血酮控制在<8 mmol/L，將糖尿病患者血酮控制在0.5～2.0 mmol/L，則很少發(fā)生酮癥酸中毒[15]。即使在2型糖尿病患者中，生酮飲食也很少引起酸堿平衡紊亂。這是由于飲食誘導的酮癥和糖尿病酮癥酸中毒是兩種不同的機制，機體對于飲食引起的酮血癥有一個良好的耐受過程[15]。

4 展望

目前的文獻研究中，大量證據(jù)支持生酮飲食對肥胖、糖尿病患者有降低并維持血糖穩(wěn)定、減輕體重、調(diào)節(jié)血脂、改善胰島素敏感性的作用，并且對心、腦血管疾病的預(yù)防也有潛在優(yōu)勢[16]。但是這種新的飲食方案存在質(zhì)疑的聲音，例如低血糖、酸堿失衡等問題的發(fā)生[17]。所以今后還需要更多的研究，尤其是長期的研究證據(jù)來支持此種飲食方案的有效性和可行性。除此之外依從性也是值得關(guān)注的問題，飲食結(jié)構(gòu)的改變對長期以碳水化合物為主的人類來說確實是一個不小的挑戰(zhàn)。如果生酮飲食能在大規(guī)模的臨床試驗中獲得成功，且被人們接受并長期堅持，將是內(nèi)分泌疾病治療方面的一個大轉(zhuǎn)變。