朱芳麗 韓俊嶺 孫騰飛 楊羽

(秦皇島市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 秦皇島 066000)

急性胰腺炎(AP)是臨床常見(jiàn)的急腹癥之一，被認(rèn)為是多種病因致使胰腺組織自身消化所致胰腺水腫、出血以及壞死等炎性損傷[1]。近30年來(lái)，AP患病率逐年上升，可能與影像診斷技術(shù)的提供有一定關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AP年患病率為(13～45)/10萬(wàn)[2]。AP因病情輕重程度不同臨床表現(xiàn)差異較大，輕癥多可自愈，而約20%～30%AP患者臨床過(guò)程兇險(xiǎn)，常并發(fā)多臟器功能障礙，預(yù)后較差[3]。盡管全球范圍內(nèi)有大量的研究工作，但目前為止尚未找到能夠治療AP的特異性藥物。生長(zhǎng)抑素能夠抑制胰腺內(nèi)外分泌，并降低生物酶活性，起到保護(hù)胰腺細(xì)胞作用，被用于治療AP，預(yù)防和治療胰腺術(shù)后并發(fā)癥[4]。奧曲肽作為高效生長(zhǎng)抑素，能夠抑制胰酶釋放，保護(hù)胰腺細(xì)胞，并有一定抑炎作用[5]。生長(zhǎng)抑素與奧曲肽的綜合應(yīng)用價(jià)值仍相對(duì)欠缺，本研究通過(guò)觀察急性胰腺炎患者血清血清細(xì)胞間粘附分子-1(sICAM-1)與血清鐵蛋白(SF)水平的變化，探討生長(zhǎng)抑素聯(lián)合奧曲肽對(duì)急性胰腺炎的治療作用及其可能機(jī)制。報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料 2017年1月至2017年12月我院消化科入院診治的72例急性胰腺炎作為研究對(duì)象，均符合臨床AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)腹部CT或B超證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[6]中AP診斷要點(diǎn)：以急性、突發(fā)上腹痛為臨床表現(xiàn)，且腹痛持續(xù)、劇烈，血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性水平超過(guò)正常值高限3倍，CT檢查提示影像學(xué)改變符合AP表現(xiàn)；(2)無(wú)手術(shù)指征；(3)CT及超聲提示胰實(shí)質(zhì)與周?chē)匆?jiàn)脂肪壞死；(4)本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腸梗阻、胃腸穿孔、消化性潰瘍、腸道動(dòng)力障礙性疾病等消化疾??；(2)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器官功能損害；(3)特殊人群，如妊娠期或哺乳期婦女；(4)有手術(shù)指征，或已使用酶抑制劑、生長(zhǎng)抑素等藥物治療；(5)患有精神疾病，或合并惡性腫瘤；(6)任何原因無(wú)法配合治療。按照就診順序?qū)⑹茉囌唠S機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組36例。對(duì)照組男21例，女15例。年齡30～60歲，平均(46.23±6.23)歲。病程4～18 h，平均(10.87±1.52) h。疾病嚴(yán)重程度：輕度17例，中度14例，重度5例；試驗(yàn)組男24例，女12例。年齡30～60歲，平均(46.45±6.30)歲。病程4～20 h，平均(10.94±1.50) h。疾病嚴(yán)重程度：輕度15例，中度17例，重度4例。兩組性別、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度等臨床基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有均衡性。

1.2治療方法 入院后行CT掃描確認(rèn)病變的范圍、程度，并根據(jù)具體情況實(shí)施相應(yīng)的措施，包括禁食、吸氧、持續(xù)胃腸減壓、抗感染、鎮(zhèn)痛、營(yíng)養(yǎng)支持，以及維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等。對(duì)照組予奧曲肽注射液(Novartis Pharma AG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20020229，規(guī)格0.1 mg：1 mL)0.1～0.3 mg/d+0.9%氯化鈉注射液500 mL，維持泵入12 h，1次d；試驗(yàn)組加用半劑量注射用生長(zhǎng)抑素(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064372，規(guī)格2 mg/支)，第一次靜脈注射250 μg，之后將3 mg生長(zhǎng)抑素+0.9%氯化鈉注射液250 mL，以250 μg/L速度持續(xù)靜脈滴注。兩組療程均為7 d。觀察指標(biāo)見(jiàn)相關(guān)資料[7]

2 結(jié) 果

2.1IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較 與治療前比較，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著降低；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較

2.2sICAM-1、SF水平比較 與治療前比較，兩組sICAM-1、SF水平均顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組sICAM-1、SF水平均顯著較低(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組sICAM-1、SF水平比較

2.3緩解時(shí)間 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、首次通氣時(shí)間、腸鳴音消失時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間均顯著較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床指標(biāo)緩解時(shí)間比較

2.4臨床療效 治療7d后，對(duì)照組痊愈8例，顯效10例，好轉(zhuǎn)11例，無(wú)效7例，總有效率80.56%；試驗(yàn)組痊愈14例，顯效12例，好轉(zhuǎn)7例，無(wú)效3例，總有效率91.67%，比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.038，P=0.042<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

AP是臨床常見(jiàn)急病之一，具有起病迅速、變化復(fù)雜、病情危重、并發(fā)癥多且嚴(yán)重，總體病死率高達(dá)5%～10%[8]。該病主要臨床表現(xiàn)為急性上腹痛、血清胰酶上升、發(fā)熱、惡心嘔吐等[9]，且病情程度輕重不一。目前，AP發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要存在以下幾種學(xué)說(shuō)[10]：胰酶自身消化、過(guò)度炎癥反應(yīng)、微循環(huán)改變、鈣超載及腸道細(xì)菌易位學(xué)說(shuō)等。AP治療原則已由過(guò)去早期積極手術(shù)治療發(fā)展到現(xiàn)在早期非手術(shù)個(gè)體化治療，主要包括液體復(fù)蘇、抗生素的使用、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等[11]。但迄今為止尚未找到療效滿(mǎn)意且足夠安全的特異性的治療藥物和方法。因此，探索一種高效、安全的治療AP方案具有重要臨床價(jià)值。

生長(zhǎng)抑素是一種和人合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，可以抑制胰液和胰酶分泌，同時(shí)能夠抑制胰酶的合成，從而有效抑制胰腺內(nèi)分泌激素的病理性分泌過(guò)多，保護(hù)胰腺細(xì)胞的實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜[12-13]。其治療AP具有以下機(jī)制：(1)減輕腸腔內(nèi)壓，使消化道通暢，從而緩解腹脹；(2)促使胰腺組織微循環(huán)，從而減少由缺血再灌注后氧自由基對(duì)腸黏膜造成的各種損傷[14]；(3)維持腸道菌群平衡；(4)抑制炎癥因子釋放，減輕全身性炎性反應(yīng)。現(xiàn)已證實(shí)[15]，生長(zhǎng)抑素在急性胰腺炎治療中，可取得顯著療效。但生長(zhǎng)抑素在一定程度上削弱腸道黏膜屏障功能，增加了后期感染的幾率，形成二次打擊，延緩患者康復(fù)進(jìn)程[16]，故本研究采用半劑量生長(zhǎng)抑素治療，并取得較好治療效果。奧曲肽是一種與八肽生長(zhǎng)抑素類(lèi)似的人工合成天然生長(zhǎng)抑素，其作為治療AP常用藥，作用強(qiáng)而持久[17]。其藥理機(jī)制主要有[18]：(1)抑制胃腸分泌素的釋放，減少自身消化，并減輕胰液對(duì)胰腺組織的損傷；(2)改善腸道循環(huán)，減輕胰腺出血和壞死；(3)刺激肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，降低內(nèi)毒素，抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放，使胰腺得到修復(fù)。奧曲肽較天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素具有更長(zhǎng)作用強(qiáng)度，且作用時(shí)間持久，并能夠抑制機(jī)體胰酶、胰高血糖素等多方面分泌，因此認(rèn)為奧曲肽對(duì)胰腺炎具有較好的針對(duì)性治療作用。同時(shí)能夠直接保護(hù)胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜，因此對(duì)胰腺炎導(dǎo)致的胰腺損害亦有保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，7d治療后，對(duì)照組總有效率80.56%，試驗(yàn)組總有效率91.67%，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素與奧曲肽聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用治療急性胰腺炎療效理想。近年研究表明，炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子在AP發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，無(wú)論何種病因引起的AP均伴有局部和全身性的炎癥反應(yīng)[19]。IL-6、TNF-α、hs-CRP在炎癥反應(yīng)中起到重要的橋梁作用，亦是AP發(fā)病過(guò)程中重要組成部分。sICAM-1屬免疫球蛋白家族成員，介導(dǎo)細(xì)胞之間或細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附作用，其在炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。文獻(xiàn)表明，sICAM-1能使AP患者機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，從而激活中性粒細(xì)胞使其釋放大量炎癥遞質(zhì)損害腺泡細(xì)胞[20]。近年發(fā)現(xiàn)sICAM-1含量升高致使毛細(xì)血管微靜脈內(nèi)血液淤積，促使血小板活化因子、緩激肽等血管活性物質(zhì)，從而使胰腺微循環(huán)發(fā)生障礙。學(xué)者[21]報(bào)道，AP患者血清sICAM-1含量越高，炎癥損傷嚴(yán)重程度越高。SF是一種由24個(gè)非共價(jià)鍵連接的亞單位組成的大球形蛋白，具有強(qiáng)大的鐵結(jié)合和儲(chǔ)備能力。臨床上SF主要用于鐵儲(chǔ)備的標(biāo)志，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在肝癌、肺癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中SF含量均有不同程度升高。雖SF在腫瘤標(biāo)志物中特異性不高，但值得注意的是，SF作為炎癥反應(yīng)的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，能夠反映機(jī)體氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)程度[22]。學(xué)者[23]文獻(xiàn)顯示，SF水平在AP患者病情嚴(yán)重程度的早期評(píng)估具有一定的臨床價(jià)值。由此可見(jiàn)，sICAM-1、SF檢測(cè)可指導(dǎo)臨床醫(yī)師在AP早期正確選擇治療方案，也為SAP診斷治療爭(zhēng)取寶貴時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、首次通氣時(shí)間、腸鳴音消失時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，表明半劑量生長(zhǎng)抑素聯(lián)合奧曲肽通過(guò)抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，顯著改善AP患者臨床癥狀、體征，進(jìn)一步提示二者聯(lián)合治療AP療效理想。

綜上所述，半劑量生長(zhǎng)抑素聯(lián)合奧曲肽治療AP療效理想，可能與下調(diào)sICAM-1、SF水平有關(guān)，是為高效治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。