王寧 袁櫟 張一鳴 王學(xué)軍 王倩 陳園園

摘要：傳統(tǒng)的生物化學(xué)教材與教學(xué)方式都是將生物化學(xué)知識分解為各知識點進(jìn)行講授，這樣雖然可以幫助學(xué)生學(xué)習(xí)掌握各知識點的內(nèi)容，但對整體掌握生物化學(xué)，并將之融入完整的生命體是不利的。因此，在學(xué)生掌握了基本知識點的基礎(chǔ)上，進(jìn)行縱向教學(xué)就很有必要了。本文主要通過幾個實例及分析，闡述了縱向教學(xué)方式在生物化學(xué)教學(xué)中的重要性、必要性及其應(yīng)用，相信能對提高生物化學(xué)教學(xué)效果起到一定的作用。

關(guān)鍵詞：生物化學(xué)；縱向教學(xué)；醫(yī)學(xué)本科

中圖分類號：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1674-9324（2019）09-0183-03

生物化學(xué)是一門研究人體化學(xué)組成及生命過程中變化規(guī)律的學(xué)科，是醫(yī)學(xué)生的必修課程之一[1]。生物化學(xué)的內(nèi)容抽象，很多為微觀分子的結(jié)構(gòu)和變化，是學(xué)習(xí)難度相對較高的一門基礎(chǔ)課程，但生化知識的學(xué)習(xí)對醫(yī)學(xué)生后續(xù)課程的學(xué)習(xí)及未來的臨床工作都有著非常重要的作用，因此生物化學(xué)也是醫(yī)學(xué)生最重要的專業(yè)基礎(chǔ)課程之一。

生物化學(xué)學(xué)科的發(fā)展歷史經(jīng)歷了靜態(tài)生物化學(xué)（生物分子結(jié)構(gòu)與功能的描述）、動態(tài)生物化學(xué)（生物體內(nèi)物質(zhì)的變化，即代謝途徑）以及現(xiàn)代生物化學(xué)（遺傳信息的傳遞與表達(dá)）三個階段。目前的主流生物化學(xué)教材也據(jù)此將基礎(chǔ)的生化內(nèi)容分解為生物大分子（蛋白質(zhì)、核酸和酶）的結(jié)構(gòu)和功能、主要物質(zhì)（糖、脂、蛋白質(zhì)、核苷酸）的代謝、遺傳信息的傳遞（復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、基因表達(dá)調(diào)控）這樣幾部分來分篇進(jìn)行講解[2]。這種橫向的教學(xué)方式可以讓學(xué)生對生物化學(xué)的主要內(nèi)容有所了解，對各部分的知識點精細(xì)掌握，但是學(xué)生往往很難將這些人為割裂開的生化知識重新整合到“人”這個整體中，這對學(xué)生整體掌握生化知識以及未來進(jìn)入臨床工作非常不利，這就要求我們在生物化學(xué)的教學(xué)過程中穿插使用縱向的教學(xué)方式來彌補(bǔ)傳統(tǒng)教學(xué)方式和單純按教材教學(xué)的缺陷。

以“胰島素”這一人體中唯一降低血糖的激素為例，我們可以在學(xué)期末學(xué)生已經(jīng)基本掌握了生化知識點的基礎(chǔ)上將各部分知識縱向串聯(lián)起來，以幫助學(xué)生了解生物體中各種生化過程的運作，使生物化學(xué)不再只停留在虛構(gòu)層面。如下圖，這一題目中包括了幾乎整個生化教材的各章節(jié)內(nèi)容：胰島素基因（核酸的結(jié)構(gòu)）通過遺傳信息的表達(dá)（即轉(zhuǎn)錄、翻譯）合成蛋白質(zhì)（前胰島素原），而作為一種分泌型蛋白質(zhì)，胰島素的成熟需要進(jìn)行翻譯后加工，加工成熟的胰島素（蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)）釋放進(jìn)入血液，通過和靶細(xì)胞細(xì)胞膜的胰島素受體結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮作用，經(jīng)由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而影響靶細(xì)胞內(nèi)部代謝相關(guān)酶的表達(dá)和活性（物質(zhì)代謝），作用結(jié)束的胰島素則經(jīng)血流入肝進(jìn)行滅活（蛋白質(zhì)的降解）。通過這種“縱向”的串聯(lián)，就將生物化學(xué)理論課程中的大部分內(nèi)容：蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，核酸的結(jié)構(gòu)，酶的功能，糖脂蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，蛋白質(zhì)翻譯后加工，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，等等內(nèi)容連貫了起來，如此學(xué)生就能更加系統(tǒng)地了解這些生化機(jī)制在人體中究竟是如何運作和整合的以及它們所處的地位及發(fā)揮的作用。

這種縱向模式對于資深的生化教師來說并不難，甚至?xí)X得理所當(dāng)然，但是對于剛深入接觸生物化學(xué)的本科生來說，有時很難融會貫通。

每學(xué)期結(jié)束時，筆者都會給學(xué)生留最后一次作業(yè)：“請結(jié)合本學(xué)期所學(xué)《生物化學(xué)》的知識，盡可能詳細(xì)地敘述胰高血糖素（glucagon）的一生。”對學(xué)生的作業(yè)進(jìn)行詳盡的分析后，發(fā)現(xiàn)只有20%的學(xué)生能夠?qū)⑸R點融入題目中，做出基本完整的解答，而80%的學(xué)生答案不盡如人意，主要的缺陷在哪兒呢？讓我們對以下兩份比較典型的作業(yè)進(jìn)行分析。

第一份作業(yè)：

簡介：胰高血糖素是體內(nèi)升高血糖的激素。血糖降低刺激胰高血糖素的分泌。

合成：胰島A細(xì)胞中編碼相關(guān)基因的DNA片段在DNA聚合酶的作用下轉(zhuǎn)錄生成hnRNA，經(jīng)過進(jìn)一步的修飾加工生成mRNA，為翻譯提供模版。在mRNA的開放閱讀框架區(qū)，每三個相鄰的核苷酸為一組，代表一種氨基酸，亦稱密碼子，由tRNA攜帶氨基酸在核糖體中經(jīng)過反密碼子配對形成肽鏈，肽鏈經(jīng)過一系列的加工修飾形成成熟的胰高血糖素。

作用：胰高血糖素的本質(zhì)是一種酶，酶的作用機(jī)理是降低反應(yīng)活化能，有利于底物形成過度態(tài)，其特點是具有極高的效率和高度的特異性。

胰高血糖素升高血糖的機(jī)制包括以下幾方面。

1.經(jīng)肝細(xì)胞膜受體激活依賴cAMP的蛋白激酶，從而抑制糖原合酶和激活磷酸化酶，迅速使肝糖原分解，血糖升高。

2.通過抑制6-磷酸果糖激酶-2，激活果糖二磷酸酶-2，從而減少2，6-二磷酸果糖的合成，后者是6-磷酸果糖激酶-1的最強(qiáng)變構(gòu)激活劑，又是果糖二磷酸酶-1的抑制劑。于是果糖激酶被抑制，糖異生加速。

3.促進(jìn)磷酸烯醇式丙酮羧激酶的合成，抑制肝L型丙酮酸激酶，加速肝攝取血中的氨基酸，從而增強(qiáng)糖異生。

4.通過激活脂肪組織內(nèi)激素敏感性脂肪酶，加速脂肪動員。

代謝：胰高血糖素的本質(zhì)是蛋白質(zhì)，會被降解為氨基酸和寡肽。

1.氨基酸通過主動轉(zhuǎn)運過程被吸收，包括氨基酸與轉(zhuǎn)運氨基酸的載體蛋白和Na形成三聯(lián)體，以及γ-谷氨酰基。

2.氨基酸經(jīng)過聯(lián)合脫氨作用生成α-酮酸和另一種氨基酸。

3.通過丙氨酸—葡萄糖循環(huán)，氨從肌肉運往肝；通過谷氨酰胺，氨從腦和肌肉等組織運往肝或腎。

4.通過鳥氨酸循環(huán)合成尿素排除體外。

這份作業(yè)中也涵蓋了生化的很多知識點，但是缺乏系統(tǒng)性，說明在該同學(xué)的頭腦中并沒有形成一個完整的生化知識體系，只是想到一些零散的知識點和概念，將之羅列出來，并且其中一些知識點還是錯誤的，跟題目關(guān)聯(lián)不大，這也折射出了學(xué)生在學(xué)習(xí)生化過程中的一些弊端——或許單一知識點的掌握尚可，但卻無法將點串成線，連成面。這樣學(xué)習(xí)的最終結(jié)果必然導(dǎo)致知識體系的混亂，整本書的內(nèi)容在頭腦中混沌一片，難以理清。根據(jù)統(tǒng)計，有10%左右的學(xué)生存在這種情況。

第二份作業(yè)：

胰高血糖素是由胰島α細(xì)胞分泌的含29個氨基酸殘基的直鏈多肽，其N末端第1—6位氨基酸殘基為其生物活性所必需。胰高血糖素在血清中的濃度為50—100ng/L，在血漿中的半衰期為5—10分鐘，主要在肝滅活，腎也有降解作用。

1.胰高血糖素的生物作用。胰高血糖素是一種促進(jìn)物質(zhì)分解代謝的激素，動員體內(nèi)能源物質(zhì)的分解供能，它的主要靶器官是肝。

（1）抑制糖酵解途徑：胰高血糖素通過AC—cAMP—PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，它與肝細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體（Gs）結(jié)合后，改變其構(gòu)象，活化的Gs蛋白α亞基激活下游的AC效應(yīng)分子，使細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP濃度升高，cAMP作用于靶分子PKA，使其活性增加，PKA使FBP-2（果糖二磷酸酶-2）活化，6-磷酸果糖激酶-2失活，從而減少2，6-二磷酸果糖的合成，后者是6-磷酸果糖激酶-1最強(qiáng)的變構(gòu)激活劑，又是果糖二磷酸酶-1的抑制劑，于是糖酵解途徑被抑制，糖異生則加速。另外，丙酮酸激酶是糖酵解途徑的第二個重要調(diào)節(jié)點，F(xiàn)-1、6-2P是其變構(gòu)激活劑，依賴cAMP的蛋白激酶和依賴鈣離子、鈣調(diào)蛋白的蛋白激酶可使其磷酸化而失活，胰高血糖素通過Gs蛋白-AC-cAMP-PKA抑制丙酮酸激酶活性，從而抑制糖酵解途徑。

（2）迅速分解肝糖原，升高血糖，胰高血糖素與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合，經(jīng)Gs蛋白-AC-cAMP-PKA通路激活磷酸化酶，使糖原合酶失活，從而加速肝糖原分解，抑制肝內(nèi)糖原合成。

（3）增加肝內(nèi)糖異生，胰高血糖素促進(jìn)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，抑制肝I型丙酮酸激酶，加速肝攝取血中的氨基酸，從而促進(jìn)草酰乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿嵯┐际奖?，促進(jìn)糖異生。

（4）加速脂肪動員，胰高血糖素激活脂肪組織內(nèi)激素敏感性脂肪酶，加速脂肪分解。

（5）減少膽固醇的合成，胰高血糖素降低并抑制HMG-CoA還原酶的活性，減少膽固醇的合成。

2.胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)。

（1）血糖和氨基酸水平的作用。血糖水平是調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌的主要因素，低血糖的胰高血糖素分泌增加，引起肝釋放大量的葡萄糖入血，升高血糖，反之分泌減少。饑餓時胰高血糖素分泌的增加對維持血糖的穩(wěn)態(tài)，保證腦的物質(zhì)代謝和能量供應(yīng)具有重要意義。血中氨基酸增加時，在促進(jìn)胰島素分泌降低血糖的同時，還分泌胰高血糖素，防止低血糖的發(fā)生。

（2）激素的調(diào)節(jié)。促胃液素可以促進(jìn)胰高血糖素的分泌，促胰液素能抑制其分泌，胰島素和生長抑素可直接抑制相鄰的α細(xì)胞分泌胰高血糖素，胰島素可通過降低血糖間接抑制胰高血糖素的分泌。

（3）神經(jīng)調(diào)節(jié)。交感神經(jīng)興奮時，通過α細(xì)胞膜中的β受體促進(jìn)胰高血糖素的分泌。副交感神經(jīng)興奮時，則通過M受體抑制其分泌。

3.胰高血糖素的降解。肝細(xì)胞膜上存在可將某些水溶性激素特異結(jié)合的受體，并通過內(nèi)吞作用將激素吞入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化。發(fā)揮作用后有待滅活的胰高血糖素在肝內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。生成的氨基酸進(jìn)入機(jī)體代謝循環(huán)合成新的蛋白質(zhì)或轉(zhuǎn)變?yōu)槟承┘に丶昂塑账岬群镔|(zhì)。

這份作業(yè)與第一份作業(yè)相比，感覺主線更為清晰，能夠基本按照胰高血糖素的分泌、作用方式、降解來描述，但是其中缺失了重要的一環(huán)——胰高血糖素的合成。從這份作業(yè)可以看出，該同學(xué)已經(jīng)具備了基本的知識體系，但是有些知識點還未能融入其中，造成了知識點的缺失和遺漏。近60%的學(xué)生存在這一問題。

由此可見，縱向教學(xué)方式不僅可以幫助學(xué)生深化生物化學(xué)知識的理解與掌握，還可以幫助教師了解學(xué)生學(xué)習(xí)的缺陷并進(jìn)行針對性的增強(qiáng)和補(bǔ)充。事實上，經(jīng)過這個作業(yè)的完成與教師的點評解析討論后，大多數(shù)學(xué)生都能形成基本的知識框架與結(jié)構(gòu)。因此，縱向教學(xué)方式對生物化學(xué)教學(xué)還是必要和重要的。

參考文獻(xiàn)：

[1]尹麗.提高生物化學(xué)教學(xué)質(zhì)量的幾點建議[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2012，（10）：17-20.

[2]周峰.淺談多媒體與生物化學(xué)教學(xué)[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2007，25（22）：48-49.