李雪蓉 馮洪燕 周 瑩 李超群 蘭曉莉 卜麗紅

淋巴瘤是少數(shù)經(jīng)規(guī)范化治療后可治愈的腫瘤，但治療效果與許多因素密切相關(guān)[1]。通過(guò)18F-FDG PET/CT進(jìn)行淋巴瘤早期精準(zhǔn)的療效評(píng)估，有利于指導(dǎo)臨床及時(shí)調(diào)整治療方案和提高患者生存質(zhì)量[2-4]。PET/CT對(duì)淋巴瘤治療早中期的療效評(píng)估陰性預(yù)測(cè)值(Negative predictive value，NPV)可高達(dá)80%以上，但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(Positive predictive value，PPV)相對(duì)較低，且應(yīng)用不同方法得到的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值差異較大(25%～70%)[5-8]。淋巴瘤治療早中期PET/CT圖像分析方法至今仍未達(dá)成共識(shí)[9-11]。本研究回顧性分析了一組彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma，HL)患者治療前、治療早中期的18F-FDG PET/CT圖像，應(yīng)用IHP標(biāo)準(zhǔn)視覺(jué)判斷法、Deauville 5分法和SUVmax下降率(△SUVmax)半定量法分別進(jìn)行分析，比較這三種不同分析方法在淋巴瘤早-中期治療敏感性判定和預(yù)后評(píng)估中的效能，擬定評(píng)估淋巴瘤療效的PET最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

2008年9月—2016年11月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院PET中心接受18F-FDG PET/CT檢查的DLBCL和HL惡性淋巴瘤患者51，其年齡范圍為13～78歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理證實(shí)的淋巴瘤初治患者；(2)治療前和治療早中期均在同一PET中心行18F-FDG PET/CT檢查顯像者；(3)治療早中期18F-FDG PET/CT檢查時(shí)，已進(jìn)行2～4療程的相應(yīng)病理類型常規(guī)方案規(guī)范化化療；(4)臨床資料完整，在隨訪期間未發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有惡性腫瘤病史；(2)有較嚴(yán)重的急慢性疾病。HL患者均接受ABVD方案化療，DLBCL患者均接受CHOP方案化療或者R-CHOP化療方案(表1)。

評(píng)價(jià)治療早中期18F-FDG PET/CT顯像對(duì)淋巴瘤患者療效和預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，以無(wú)病生存作為終止事件。無(wú)病生存期(Progression-free survival，PFS)定義為從疾病確診到出現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)或者任何原因死亡的時(shí)間。以病理或長(zhǎng)期隨訪結(jié)果作為評(píng)判的金標(biāo)準(zhǔn)。患者長(zhǎng)期隨訪截止日期為無(wú)病生存24個(gè)月。51例患者據(jù)病理/臨床隨訪判斷34例為無(wú)病生存，17例復(fù)發(fā)/進(jìn)展或死亡，6例患者隨訪6～25個(gè)月死亡，其中1例隨訪6月因多系統(tǒng)衰竭而死亡(圖1A-C)。

表1 51例淋巴瘤患者一般特征Table 1 Characteristics of 51 lymphoma patients

Note：Symptoms B：there was an unexplained recurrent fever(usually above 38℃)，night sweats，and the cause was unknown for weight loss more than 10% within six months.Anyone with any of the above symptoms is symptom B.Symptoms A did not have any of the above symptoms.

圖1 兩位DLBCL患者不同時(shí)期PET/CT顯像Figure 1 PET/CT imaging at different periods for two patients with DLBCLNote：The red arrow represents residual or new hypermetabolic lesions after chemotherapy.A，B，and C represent 18F-FDG PET/CT imaging of a 43-year-old male patient with DLBCL before treatment of 4 courses of chemotherapy or 8 courses of chemotherapy.The patient′s overall survival time is 6 months from the diagnosis of DLBCL to death.D and E represent 18F-FDG PET/CT imaging of a 37-year-old female patient with DLBCL before treatment and after 4 courses of chemotherapy.The patient survives Patient with Progression-free survival from 24 months to follow-up date.

1.2 18F-FDG PET/CT顯像儀器、顯像劑和參數(shù)

儀器為美國(guó)GE公司64排128層PET/CT Discovery VCT PET/CT?；颊呙看?8F-FDG PET/CT顯像采用相同的條件掃描：空腹6 h以上，血糖水平需控制在200 mg/dL以內(nèi)，按體重5.55 MBq/Kg靜脈注射18F-FDG后靜息50 min，采集前飲水并排空膀胱。通過(guò)工作站(Xeleris)進(jìn)行圖像后處理和分析。由兩位有十年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科專家利用IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville 5分法和△SUVmax對(duì)治療早中期18F-FDG PET/CT圖像進(jìn)行分析，如果出現(xiàn)結(jié)果不同的情況可通過(guò)討論得到一致的結(jié)果。

1.3 IHP標(biāo)準(zhǔn)視覺(jué)判斷法

IHP標(biāo)準(zhǔn)視覺(jué)判斷法陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為[12]：(1)對(duì)于最大直徑≥2 cm病灶，輕度或彌漫性18F-FDG攝取且高于縱隔大血管攝取水平；(2)任何最大直徑<2 cm病灶，伴明顯的18F-FDG攝??；(3)肺部新出現(xiàn)的≥1.5 cm結(jié)節(jié)且18F-FDG攝取水平大于縱隔大血管；(4)肝臟或脾臟殘留的≥1.5 cm結(jié)節(jié)且18F-FDG攝取水平高/等于肝臟或脾臟；<1.5 cm病灶且18F-FDG攝取水平高于肝臟或脾臟；或者除外近期升白藥物所致彌漫性脾臟攝取水平增高；(5)骨或者骨髓中新發(fā)明確的局灶性或多灶性高攝取灶。如果未出現(xiàn)上述中任一條則認(rèn)為該患者IHP標(biāo)準(zhǔn)視覺(jué)判斷法陰性。

1.4 Deauville 5分法

Deauville 5分法[13]：(1)無(wú)殘留病灶攝取為1分；(2)殘留病灶攝取≤縱隔血池?cái)z取為2分；(3)縱隔血池?cái)z取≤殘留病灶攝取≤肝臟攝取為3分；(4)殘留病灶攝取輕度>肝臟攝取為4分；(5)殘留病灶攝取明顯高于肝臟攝取或出現(xiàn)新的放射性攝取病灶為5分。評(píng)分≥4為陽(yáng)性，<4為陰性。

1.5 △SUVmax半定量法

對(duì)患者治療前、治療早中期PET/CT顯像中所有高代謝浸潤(rùn)病灶，通過(guò)軟件分析獲得SUVmax，選取所有結(jié)內(nèi)、外受浸潤(rùn)病灶中最大的SUVmax進(jìn)行分析。

患者治療前和治療早中期PET/CT檢查分別定義為PET/CT基礎(chǔ)和PET/CT早中期。將PET/CT早中期最大SUVmax值與PET/CT基礎(chǔ)最大的SUVmax值進(jìn)行比較，即使前后兩次獲取最大值的病灶不是同一個(gè)部位。對(duì)于早期治療后高代謝病灶完全消失的患者，PET/CT早中期仍在PET/CT基礎(chǔ)出現(xiàn)病灶的相同部位進(jìn)行背景的勾畫(huà)?！鱏UVmax的計(jì)算方法如下：

公式：△SUVmax=(PET/CT基礎(chǔ)-PET/CT早中期)/(PET/CT基礎(chǔ))×100%

1.6 統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，運(yùn)用ROC曲線獲得惡性淋巴瘤早中期治療敏感性判定和預(yù)后評(píng)估的△SUVmax的最佳臨界值。用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并做Log-rank檢驗(yàn)，應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，以評(píng)價(jià)治療早中期18F-FDG PET/CT顯像對(duì)淋巴瘤患者療效和預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IHP標(biāo)準(zhǔn)視覺(jué)判斷法、Deauville 5分法及△SUVmax半定量方法療效評(píng)估比較

采用IHP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，療效評(píng)估分析結(jié)果顯示IHP標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值較好，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低(表2)。Deauville 5分法陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度方面較IHP標(biāo)準(zhǔn)有一定程度的提高，但Deauville 5分法的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值仍較低。51例患者△SUVmax從-182.0%～94.1%(均值47.7%±51.2%)，通過(guò)ROC曲線獲取最佳臨界值進(jìn)行分組，結(jié)果顯示當(dāng)△SUVmax為56.95%時(shí)診斷效能最佳(AUC為0.844，靈敏度為88.2%，特異性為73.5%)(圖2)?！鱏UVmax=56.95%為界分組，△SUVmax半定量法較IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville 5分法有更好的陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度(表2)。如DLBCL患者4個(gè)療程結(jié)束后行18F-FDG PET/CT檢查(圖1D，E)，IHP標(biāo)準(zhǔn)法判斷為陽(yáng)性，Deauville評(píng)分為4分(陽(yáng)性組)，而△SUVmax為62.7%。

圖2 △SUVmax ROC曲線Figure 2 △SUVmax ROC curveNote：The SUVmax of optimum cut off to predict progression or death was 56.95%.

表2 三種PET/CT圖像分析方法對(duì)療效的評(píng)估效能[n(%)]Table 2 Evaluating efficacy of three PET/CT image analysis methods[n(%)]

Note：CR or negative=complete relief or negative；RD or positive=partial relief+disease stability+disease progression or partial metabolic relief+metabolic stability+metabolic progression.

2.2 IHP標(biāo)準(zhǔn)視覺(jué)判斷法、Deauville 5分法及△SUVmax半定量方法生存分析比較

對(duì)IHP標(biāo)準(zhǔn)陰性、陽(yáng)性組就PFS進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，陰性組平均DFS明顯較陽(yáng)性組長(zhǎng)，分別為53.7個(gè)月和32.1個(gè)月，兩組2年P(guān)FS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.722，P=0.003)(圖3A)。Deauville評(píng)分<4陰性組和Deauville評(píng)分≥4陽(yáng)性組患者進(jìn)行生存分析，陰性組平均DFS較陽(yáng)性組長(zhǎng)，分別為54.4個(gè)月和29.2個(gè)月，兩組2年P(guān)FS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.751，P<0.0001)(圖3B)。對(duì)△SUVmax≥56.95%陰性組和△SUVmax<56.95%陽(yáng)性組進(jìn)行生存分析，陰性組平均DFS較陽(yáng)性組長(zhǎng)，分別為56.2和27.3個(gè)月，兩組2年P(guān)FS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.334，P<0.0001)(圖3C)。上述數(shù)據(jù)表明對(duì)這三種不同分析方法的陰性、陽(yáng)性組就PFS進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，兩組之間2年P(guān)FS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

將性別、年齡、病理分型、化療療程、Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville 5分法和△SUVmax各因素分別進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析。Cox回歸單因素分析顯示Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville評(píng)分和△SUVmax均有預(yù)后提示作用，IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville和△SUVmax對(duì)PFS預(yù)測(cè)優(yōu)于IPI評(píng)分和Ann Arbor分期。多因素Cox回歸分析顯示，在Ann Arbor分期、IPI評(píng)分校正后，IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville 5分法和△SUVmax仍對(duì)淋巴瘤有預(yù)后分析價(jià)值，IHP標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性、Deauville評(píng)分≥4分和△SUVmax<56.95%均可作為判斷預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(表3)。

圖3 三種PET/CT圖像分析方法PFS生存分析曲線Figure 3 PFS survival curves of three PET/CT image analysis methodsNote：A.The curves of PFS(χ2= 8.722，P=0.003)for patients with IHP standard；B.The curves of PFS(χ2=12.751，P<0.0001)for patients with deauville(5-porint scoring and 5-PS)；C.The curves of PFS(χ2= 17.334，P<0.0001)for patients with △SUVmax.

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Table 3 Analysis of Cox proportional hazards regression model

3 討論

淋巴瘤是一組發(fā)生在淋巴結(jié)或其他淋巴組織外的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，其生物學(xué)特性、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等方面具有很大異質(zhì)性。HL和DLBCL是典型的18F-FDG高親和性淋巴瘤，所以絕大多數(shù)腫瘤病灶PET/CT表現(xiàn)為18F-FDG高攝取[13-14]。對(duì)化療敏感的病灶在化療早期即可出現(xiàn)代謝活性減低或停止，相應(yīng)病灶PET/CT表現(xiàn)為18F-FDG攝取降低或無(wú)攝取。研究表明，治療早中期PET/CT顯像較全程化療結(jié)束后的療效評(píng)價(jià)具有更好的實(shí)效性，可盡早發(fā)現(xiàn)對(duì)該化療方案不敏感的患者，及時(shí)調(diào)整治療方案。治療早中期PET/CT顯像對(duì)于改善惡性淋巴瘤患者的預(yù)后具有重要價(jià)值，可有效避免不必要的治療，減少遠(yuǎn)期毒性或第二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生。

目前臨床上所采用的淋巴瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是2007年出版的IHP標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)是基于PET評(píng)價(jià)，適用于以治愈為目的的淋巴瘤，尤其是HL和DLBCL。近年來(lái)，IHP標(biāo)準(zhǔn)已廣泛應(yīng)用于淋巴瘤療效評(píng)估的臨床實(shí)踐中。大量研究證實(shí)了IHP標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)下的18F-FDG PET/CT在HL和DLBCL淋巴瘤的一線化療、補(bǔ)救化療或高劑量治療后療效評(píng)估中的價(jià)值。在Cashen等[15]和Le Roux等[16]的研究中通過(guò)IHP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)DLBCL和HL患者進(jìn)行療效評(píng)估，獲得的PPV和NPV值與本研究結(jié)果基本一致。另外，現(xiàn)有研究均指出：以IHP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)惡性淋巴瘤治療早中期PET/CT圖像進(jìn)行解讀時(shí)，存在不同觀察者之間圖像判斷結(jié)果一致性過(guò)低、假陽(yáng)性率過(guò)高等無(wú)法避免的問(wèn)題，本研究IHP標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性組中，13/27例患者在最終治療結(jié)束后長(zhǎng)期保持在無(wú)病生存狀態(tài)，假陽(yáng)性率高達(dá)48%。

鑒于IHP標(biāo)準(zhǔn)存在的不足，國(guó)際工作組于2009年進(jìn)一步提出了對(duì)治療早中期、治療結(jié)束后療效評(píng)估PET/CT圖像分析新標(biāo)準(zhǔn)-Deauville 5分法，并迅速得到普遍認(rèn)可，尤其在化療早期、早中期PET/CT療效評(píng)估中的應(yīng)用。研究證實(shí)，以Deauville 5分法對(duì)HL、DLBCL患者PET/CT圖像分析時(shí)，不同觀察者之間具有很好的一致性。本研究中Deauville評(píng)分≥4分組和Deauville評(píng)分<4分組的2年無(wú)病生存率分別為44.1%和88.9%，與Csasnovas等[17]的研究結(jié)果相似(56%vs. 83%)。研究證實(shí)，與IHP標(biāo)準(zhǔn)法相比，Deauville 5分法具有簡(jiǎn)便、重復(fù)性好，不同觀察者間一致性高等優(yōu)勢(shì)，但Deauville 5分法的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值仍不理想，且并不推薦僅依靠Deauville 5分法結(jié)果來(lái)調(diào)整患者治療方案，需結(jié)合臨床綜合分析。

半定量分析被認(rèn)為是較視覺(jué)分析更客觀的方法。在現(xiàn)有的半定量指標(biāo)研究中，研究者分別以SUVmax=2.3，2.5和4.1為臨界值，對(duì)淋巴瘤治療后的圖像進(jìn)行單一時(shí)間點(diǎn)的治療評(píng)估和預(yù)后分析[18-19]，該方法的弊端是：評(píng)估結(jié)果僅代表治療后單一時(shí)間點(diǎn)的腫瘤狀態(tài)，并不能反映腫瘤對(duì)治療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。本研究中綜合分析治療前、后腫瘤代謝信息，通過(guò)△SUVmax能更好地反映腫瘤治療前后的代謝變化和對(duì)治療方案的敏感性。類似研究報(bào)道的△SUVmax最佳臨界值分別為65.7%、72.9%等[17，19-20]，相比之下本研究所得的△SUVmax臨界值稍低(56.95%)，可能與不同研究中入選病例、淋巴瘤亞型、病人檢查時(shí)給予FDG劑量等不同以及掃描條件不一致有關(guān)[21-22]。

Cox回歸單因素分析結(jié)果顯示，IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville 5分法和△SUVmax對(duì)于PFS的預(yù)測(cè)均優(yōu)于Ann Arbor分期、IPI評(píng)分，其中△SUVmax較其它兩種方法更有優(yōu)勢(shì)。Cox回歸多因素分析結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)Ann Arbor分期、IPI評(píng)分校正后，IHP標(biāo)準(zhǔn)視覺(jué)法、Deauville 5分法和△SUVmax仍是判斷預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且Deauville 5分法優(yōu)于IHP標(biāo)準(zhǔn)和△SUVmax。IHP標(biāo)準(zhǔn)陰性組的患者中，12.5%于2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)；Deauville評(píng)分≥4分的患者中，11.1%于2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)；而在所有△SUVmax<56.95%的患者中，僅7.4%于2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。由此可見(jiàn)，△SUVmax半定量法在療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)方面均優(yōu)于IHP標(biāo)準(zhǔn)和Deauville 5分法，且SUVmax的變化能動(dòng)態(tài)反映腫瘤的代謝情況，進(jìn)一步降低了假陽(yáng)性率。當(dāng)然，△SUVmax半定量法仍有受限的地方，比如必須有治療前PET/CT基礎(chǔ)檢查，并且對(duì)PET/CT檢查標(biāo)準(zhǔn)化要求更高，包括血糖水平、顯像劑注射劑量、注射后采集時(shí)間點(diǎn)等。

綜上所述，IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville 5分法和△SUVmax三種不同評(píng)價(jià)方法在惡性淋巴瘤治療早中期18F-FDG PET/CT療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)方面有較好的臨床價(jià)值，其中△SUVmax半定量法優(yōu)于IHP標(biāo)準(zhǔn)、Deauville 5分法。通過(guò)對(duì)化療早中期18F-FDG PET/CT分析，對(duì)于PET/CT提示進(jìn)展患者，建議進(jìn)一步活檢確認(rèn)并及時(shí)調(diào)整治療方案，提高患者的預(yù)后；對(duì)于PET/CT提示穩(wěn)定或部分緩解患者建議暫不更改治療方案，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)以期盡早發(fā)現(xiàn)殘留病灶或微小復(fù)發(fā)病灶。