林武周

廣州市第一人民醫(yī)院病理科(廣州510180)

食管癌是中國(guó)南方地區(qū)常見(jiàn)消化道惡性腫瘤之一，2009年的中國(guó)癌癥調(diào)查顯示，食管癌高居我國(guó)癌癥發(fā)病的第5位，居癌癥死亡中的第4位，其預(yù)后較差，5年生存率僅為17%[1-3]。影響食管癌的預(yù)后因素很多，其中病變長(zhǎng)度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是主要因素。一些研究表明，血脂水平異常在多種癌癥中證實(shí)與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[4]。膽固醇的合成在癌細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，由于腫瘤細(xì)胞需要過(guò)量的膽固醇和膽固醇生物合成途徑中間產(chǎn)物來(lái)維持高水平的增殖。通過(guò)量化腫瘤患者血清中的載脂蛋白A-I(ApoA-I)等脂代謝產(chǎn)物，可以提供腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)代謝激活的證據(jù)。目前有關(guān)血清ApoA-1濃度與食管癌患者的預(yù)后相關(guān)性研究報(bào)道很少。本研究回顧性分析本院210例食管鱗狀上皮細(xì)胞癌患者的資料以了解不同血清ApoA-1濃度與食管癌患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月—2012年10月在廣州市第一人民醫(yī)院的210例食管鱗狀上皮細(xì)胞癌患者(ESCC)，其中男150例，女60例，平均發(fā)病年齡58歲，中位發(fā)病年齡58歲(36～79歲)。所有血清ApoA-1濃度的測(cè)定結(jié)果均為治療前?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)：a. 患者都經(jīng)病理診斷確診為食管癌，并按照根據(jù)AJCC(2009)臨床分期。具有完整的臨床及隨訪資料。b.排除合并其他惡性腫瘤或基礎(chǔ)疾病、臨床及隨訪資料不全的患者。c. 患者未合并其他腫瘤、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的肝、腎功能紊亂等 。d.術(shù)前1周內(nèi)有進(jìn)行血常規(guī)和生化常規(guī)檢查結(jié)果。對(duì)照組為219 例健康體檢人群，其中男137例，女82例；年齡 23～79 歲，中位年齡54 歲。

1.2 觀測(cè)指標(biāo)

ApoA-1 采用北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的ApoA-1免疫比濁法試劑盒，用奧林巴斯AU2700(貝克曼)全自動(dòng)生化儀測(cè)定。所有入組患者均在治療前分別抽取空腹外周靜脈全血3 mL 檢測(cè)ApoA-1。

1.3 隨訪方案

詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小等臨床病理參數(shù)，收集所有患者在手術(shù)前1周內(nèi)的ApoA-1結(jié)果。術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，采取門(mén)診和電話方式，第一年隨訪一次，第二年起半年隨訪一次隨訪截至 2016 年12月31 日 。其中失訪病人按刪失值處理，納入生存分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0版軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，采用log-rank非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)算生存率時(shí)規(guī)定終點(diǎn)事件為因食管癌引起的死亡，隨訪期間死于其他原因，或至隨訪時(shí)仍存活者計(jì)為刪失數(shù)據(jù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理資料

ESCC組和健康對(duì)照組的性別和年齡比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。血清ApoA-1濃度在ESCC組的pTNM和臨床分期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

2.2 生存分析

對(duì)210例食管鱗狀上皮細(xì)胞癌患者(ESCC)的年齡、性別、pTNM分期、臨床分期、吸煙、喝酒和ApoA-1進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示pTNM status(I-II vs III-IV)、喝酒和ApoA-1是為食管癌患者的預(yù)后影響因素。COX多因素生存分析顯示：pTNM status(I-II vs III-IV)、喝酒和ApoA-1是ESCC的獨(dú)立預(yù)后因素。HR分別為0.427、0.688、1.519，P<0.001、0.037、0.039。(見(jiàn)表1)高水平組的血清ApoA-1濃度預(yù)后優(yōu)于低水平組的ESCC患者(P=0.022)。(見(jiàn)圖1)

表1ESCC病人的單因素和COX多因素分析結(jié)果

圖1 根據(jù)血清ApoA-1 水平分組的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

ESCC患者由于缺乏準(zhǔn)確的預(yù)后生物標(biāo)志物限制了其治療的發(fā)展，ESCC患者的長(zhǎng)期生存率仍然很低。因此，識(shí)別新的ESCC患者預(yù)后指標(biāo)是至關(guān)重要的。腫瘤組織在發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可特異性的分泌某些蛋白質(zhì)到血液中，因此檢測(cè)血清中特異增多的蛋白含量，可以反映腫瘤細(xì)胞的增殖程度[4]。有研究證實(shí)血清ApoA-1在惡性腫瘤患者和正常人群對(duì)照組中具有明顯的表達(dá)差異[5- 6]。目前，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)深度及總的TNM分期是ESCC的獨(dú)立預(yù)后因素。隨著對(duì)ApoA-1與腫瘤的關(guān)系研究的深入，它們的相互關(guān)系越來(lái)越得到肯定[7]，然而對(duì)于血清ApoA-1水平是否受與食管癌患者的預(yù)后相關(guān)性研究報(bào)道很少。有文獻(xiàn)報(bào)道ApoA-1 能夠抑制炎性因子的釋放和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。本研究分析血清ApoA-1 水平與ESCC存在的關(guān)聯(lián)，以及其與ESCC臨床分期、pTNM分期、吸煙和喝酒等因素的相關(guān)性。結(jié)果顯示與ApoA-1水平高的患者相比，ApoA-1水平低的患者的總體生存率明顯更低，其是獨(dú)立預(yù)測(cè)ESCC患者預(yù)后的變量指標(biāo)。ApoA-1是血清中主要的高密度脂蛋白成分，在肝臟和小腸合成，占構(gòu)成高密度脂蛋白顆粒載脂蛋白含量的70%左右[8]。乳糜微粒含有ApoA-1，從腸上皮細(xì)胞分泌后迅速轉(zhuǎn)移到血液中的高密度脂蛋白。ApoA-1通過(guò)從組織中提取膽固醇并將其轉(zhuǎn)移到肝臟進(jìn)行排泄，是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵因素。ApoA-1在復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌患者中過(guò)度表達(dá)[9]。然而，胰腺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌患者血清中APOA-I水平降低[10-12]。低ApoA-I水平與高癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，特別是與乳腺癌復(fù)發(fā)有關(guān)[13]。這些研究結(jié)果與本研究在食管癌中的發(fā)現(xiàn)相一致。其機(jī)制可能與纖維蛋白和血小板在腫瘤的作用相似。雖然ApoA-1自身不能夠被激活，也并不具有纖溶活性，但因?yàn)樗cpLg(纖溶酶前體)有著相似的結(jié)構(gòu)，能夠與pLg 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，從而使纖維蛋白的降解受到抑制，從而導(dǎo)致血小板的激活，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移均產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，食管癌的預(yù)后與血清ApoA-1 水平有負(fù)相關(guān)關(guān)系，建議將病變長(zhǎng)度納入T分期。食管癌的血清ApoA-1 水平是一個(gè)重要的預(yù)后因素，可以據(jù)此以區(qū)分出食管癌術(shù)后的高風(fēng)險(xiǎn)人群。