龔皓鳴 吳建博 沈 杰 宋鐘娟

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科 上海 200040)

預(yù)計(jì)到2050年,中國(guó)老齡人口將達(dá)到總?cè)丝诘?1%,進(jìn)入重度老齡化階段[1]。老年人隨著機(jī)體功能減退,常罹患多種疾病,多重用藥現(xiàn)象非常普遍。國(guó)內(nèi)調(diào)查顯示,有51.33%的老年人每天服藥,其中18.74%的老年人同時(shí)服用3種藥物,2.52%的老年人同時(shí)服用6種以上藥物[2],因此老年人是藥源性疾病的高危人群。

潛在不適當(dāng)用藥(potentially inappropriate medication,PIM)是指在使用藥物的過(guò)程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良事件及后果(如骨折、高鉀血癥、嗜睡和認(rèn)知損害等)高于藥物帶來(lái)的臨床獲益。PIM主要體現(xiàn)在不合理的藥物適應(yīng)證、不合理的聯(lián)合用藥以及不合理的用法用量[3]。PIM是導(dǎo)致老年人發(fā)生藥物不良反應(yīng)(advere drug reaction,ADR)的主要危險(xiǎn)因素。美國(guó) 1/3 的住院老人曾經(jīng)發(fā)生過(guò) ADR,其中 25%～95%可以通過(guò)減少PIM加以預(yù)防[4]。此外,PIM還導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費(fèi)[5]。對(duì)老年人進(jìn)行處方優(yōu)化以減少PIM的發(fā)生,從臨床和經(jīng)濟(jì)角度考慮都是必要的。

目前常用的PIM評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是Beers標(biāo)準(zhǔn)[6-7]、STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)[8-9]及2015年歐洲7個(gè)國(guó)家協(xié)作開發(fā)的EU(7)-PIM list[10]。閆妍等[11]根據(jù)我國(guó)的實(shí)際情況開發(fā)了中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄。本研究綜合采用國(guó)內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年住院患者 PIM進(jìn)行回顧性分析,揭示老年住院患者PIM 的發(fā)生率,繼而分析PIM的影響因素,為進(jìn)一步做好老年人的合理用藥工作提供依據(jù)。

資料和方法

病例選擇選取2016年7月至2017年6月我院內(nèi)科≥70歲的老年住院患者800例,查詢病史記錄,記錄患者姓名、病歷號(hào)、性別、臨床診斷、醫(yī)保類型、用藥情況等。排除住院期間死亡病例。本次研究未統(tǒng)計(jì)中成藥。

判斷標(biāo)準(zhǔn)的建立綜合Beers標(biāo)準(zhǔn)(2015版)、STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)、EU(7)-PIM list以及中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄,基于我院實(shí)際用藥情況,去除危險(xiǎn)強(qiáng)度低的藥物(如單獨(dú)使用氯吡格雷)及爭(zhēng)議較大的藥物(如老年女性使用雌激素)。多沙唑嗪雖有直立性低血壓、尿失禁等風(fēng)險(xiǎn),但是睡前服用治療老年男性患者前列腺肥大表現(xiàn)出良好的安全性,本研究未將其納入統(tǒng)計(jì)。歐洲的EU(7)-PIM list把銀杏葉提取物列入不適宜用藥,認(rèn)為其作為抗癡呆藥療效尚不確切,且有直立性低血壓風(fēng)險(xiǎn);但在我國(guó)實(shí)際使用中已經(jīng)證實(shí),銀杏葉提取物對(duì)老年人神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的作用顯著,所以未將其納入統(tǒng)計(jì)。最終納入與用藥相關(guān)的Beers標(biāo)準(zhǔn)(2015版)29條,其中藥物相關(guān)15條,診斷或疾病相關(guān)11條,藥物相互作用相關(guān)3條),STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)(29條/9條),EU(7)-PIM list 28條,中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄32條,以及常見的和說(shuō)明書不一致的PIM 3條。各標(biāo)準(zhǔn)合并重復(fù)條目后:藥物相關(guān)條目26條(表1),疾病或診斷相關(guān)條目12條(表2),藥物相互作用相關(guān)條目5條(表3),處方遺漏相關(guān)條目9條(表4)。

病例評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)內(nèi)容包括患者的基本信息、現(xiàn)病史、既往史、過(guò)敏史、長(zhǎng)期醫(yī)囑、臨時(shí)醫(yī)囑及必要的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,如血清肌酐值(serum creatinine,Scr)等?；颊叩哪I小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算。GFR =[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×Scr(mL/min)],女性:GFR×0.85。

表1 與藥物相關(guān)的PIMTab 1 PIM associated medication

表2 與診斷或疾病相關(guān)的PIMTab 2 PIM associated with diagnosis and disease status

表3 老年患者應(yīng)避免的藥物相互作用Tab 3 Drug interactions that should be avoided in geriatric patients

Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index,CCI)是一種基于患者所患疾病數(shù)目及嚴(yán)重程度且涉及權(quán)重因素的評(píng)分系統(tǒng),可對(duì)患者合并癥情況進(jìn)行積分量化評(píng)價(jià),作為判斷患者預(yù)后、死亡率預(yù)測(cè)的指標(biāo)[12]。本研究采用CCI對(duì)患者共病情況進(jìn)行評(píng)估。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理將評(píng)價(jià)后的病例資料錄入SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件,采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)方法、χ2檢驗(yàn)中的獨(dú)立性檢驗(yàn)及多因素Logistic回歸分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 按照start標(biāo)準(zhǔn)篩查出的處方遺漏情況Tab 4 Prescription omission revealed by START criteria

結(jié) 果

患者基本資料選取我院呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科以及消化內(nèi)科老年住院患者各200例,共800例,對(duì)其資料進(jìn)行回歸性分析(表5),男性508例(63.5%),女性292例(36.5%),其中70～79歲432例(54.0%),80～89歲330例(41.2%),90歲及以上38例(4.8%),平均年齡(79.2±7.1)歲。

主要診斷及用藥數(shù)量診斷疾病≤4種者497例(62.1%),>4種者303例(37.9%)。平均用藥數(shù)量(15.3±6.5)種,最多者用藥31種(包括長(zhǎng)期醫(yī)囑和臨時(shí)醫(yī)囑)。

在800例患者中,有360例(45.0%)存在PIM。其中與藥物相關(guān)的PIM 468例次,與疾病或診斷相關(guān)的PIM 110例次,藥物相互作用相關(guān)的PIM 46例次,處方遺漏相關(guān)的PIM 104例次。122例(15.3%)患者存在1種PIM,154例(19.3%)存在2種PIM,79例(9.9%)存在3種PIM,14例(1.7%)存在4種PIM,1例(0.1%)存在5種PIM。藥物相關(guān)PIM中頻度最高的是鎮(zhèn)靜催眠藥,包括苯二氮卓類和唑吡坦、佐匹克隆。疾病或診斷相關(guān)PIM最大的問(wèn)題也是使用大量的鎮(zhèn)靜催眠藥,尤其是認(rèn)知功能受損的患者;此外,還有80歲以上老年患者過(guò)多使用阿司匹林以及慢性腎功能不全患者(GFR<30 mL/min)使用損傷腎功能的藥物。最常見的藥物相互作用相關(guān)PIM是地高辛與地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮、螺內(nèi)酯及克拉霉素的合用(21例),應(yīng)當(dāng)盡量避免合用。處方遺漏相關(guān)PIM中頻度最高的是2型糖尿病患者在無(wú)腎功能受損的情況下未使用二甲雙胍(31例)。

表5 老年患者發(fā)生PIM影響因素的單因素分析Tab 5 The single factor analysis for the PIM in geriatric patients

PIM影響因素的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)中的獨(dú)立性檢驗(yàn)篩選自變量,單因素分析結(jié)果見表5。除醫(yī)保類型、性別以及CCI外,年齡、用藥數(shù)量以及GFR與PIM的發(fā)生存在關(guān)聯(lián),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

PIM影響因素的多因素分析以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、用藥數(shù)量及GFR為自變量,以PIM作為因變量Y,按照αin=0.05,αout=0.10的標(biāo)準(zhǔn),采用逐步向前法建立Logistic回歸方程。根據(jù)Logistic回歸對(duì)自變量的要求,將多分類變量進(jìn)行啞變量化(表6)。結(jié)果顯示(表7),80～89歲(OR=0.917)以及90歲以上(OR=0.795)患者相比于70～79歲更不容易發(fā)生PIM;用藥數(shù)量多的患者量少的發(fā)生PIM的概率更高:6～10種、11～15種、16～20種及>20種的OR值分別為1.018、2.231、4.334及1.687);GFR低的患者相比GFR高的患者更容易發(fā)生PIM(GFR<15 mL/min,OR=1.416;GFR:15～29 mL/min,OR=1.348)。

表6 自變量的賦值及啞變量設(shè)置Tab 6 The assignment of independent variables and dummy variable settings

R:Reference.

表7 老年住院患者發(fā)生PIM的多因素Logistic分析結(jié)果Tab 7 The results of the multivariate Logistic analysis for PIM in geriatric patients

R2=0.116,R2=0.175(adjusted),χ2=10.357,P>0.01.

討 論

中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄共納入了13大類72種/類藥物,同時(shí)把藥物分為A、B兩個(gè)警示等級(jí)。與國(guó)外判斷標(biāo)準(zhǔn)相比,該目錄涵蓋的藥物范圍比較少,且未進(jìn)行臨床推廣。Beers標(biāo)準(zhǔn)(2015版)、STOPP/START和EU(7)-PIM list等是目前廣泛使用的評(píng)價(jià)老年患者PIM的標(biāo)準(zhǔn),但均有一定的局限性,如Beers標(biāo)準(zhǔn)(2015版)存在未覆蓋用藥不足或過(guò)量的情況及缺乏具體用藥調(diào)整建議等缺點(diǎn)[13]。因此本研究綜合采用以上4種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我院老年住院患者 PIM進(jìn)行回顧性分析,以期更全面地評(píng)價(jià)老年住院患者PIM。研究結(jié)果顯示,45%的患者存在PIM,顯著高于采用1～2種判斷標(biāo)準(zhǔn)的篩查結(jié)果,表明綜合采用多種判斷標(biāo)準(zhǔn)能更全面篩查老年人PIM[14-15]。

本次研究中最常見的PIM是鎮(zhèn)靜催眠藥的使用。與年輕人相比,老年人使用苯二氮卓類藥物后更容易發(fā)生認(rèn)知功能損害,尤其是長(zhǎng)效苯二氮卓類藥物,有潛在的精神運(yùn)動(dòng)性損害,會(huì)增加摔倒、骨折、譫妄等風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于老年失眠患者,建議首先采用非藥物治療手段。

本研究結(jié)果顯示,年齡和用藥數(shù)量是老年住院患者發(fā)生PIM的影響因素。70～79歲年齡組相較于80～89歲以及90歲以上年齡組更容易出現(xiàn)PIM,這與韓吉等[14]和孫笑琳等[16]的研究結(jié)論不一致,可能是由于科室用藥習(xí)慣的差異,有些高齡患者身體虛弱,用藥更為謹(jǐn)慎,導(dǎo)致用藥數(shù)量更少。發(fā)生PIM的風(fēng)險(xiǎn)隨著用藥數(shù)量的增加而上升,這與多數(shù)研究結(jié)論一致[14,16]。

本研究考察了CCI對(duì)老年患者PIM發(fā)生的影響,結(jié)果顯示CCI分?jǐn)?shù)升高,發(fā)生PIM的風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加,這與Stock等[17]的研究結(jié)論不一致,可能與入選患者自身情況及病史完整性等因素有關(guān)。

本研究首次考察了GFR對(duì)老年患者PIM的影響,結(jié)果顯示隨著腎功能損傷程度加重,發(fā)生PIM的可能性顯著升高。除了標(biāo)準(zhǔn)中羅列的慢性腎?、艏?jí)以上(GFR<30 mL/min)應(yīng)避免應(yīng)用的藥物以外,同時(shí)多重用藥可能會(huì)加劇腎功能的損傷和減退,此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)諸多老年患者從入院到出院Scr一直處于上升的狀態(tài),用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。

根據(jù)START標(biāo)準(zhǔn)篩選的用藥遺漏只是針對(duì)住院期間的用藥情況,對(duì)其出院以后的長(zhǎng)期用藥以及依從性均未作出評(píng)價(jià),這可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。加強(qiáng)患者隨訪及依從性評(píng)價(jià)是我們下一步的研究方向。

老年患者偏愛使用中成藥,而住院患者用藥的主觀性較弱,中成藥使用較少,且缺少相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)總結(jié),本次研究未納入統(tǒng)計(jì),但是不應(yīng)忽略這一現(xiàn)象。中藥的相互作用和不良反應(yīng)較多[18],醫(yī)護(hù)人員尤其是藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中藥制劑不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

我院老年住院患者呈現(xiàn)出并發(fā)癥多、用藥種類多、年齡偏大等特點(diǎn),更容易出現(xiàn)PIM,藥師積極參與治療對(duì)減少藥物不良反應(yīng)有重要意義。