沈敏花 謝潔林 王鳴鵬 王雪珍 張國?！?/p>

(1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院放射科 上海 200011; 2復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院放射科 上海 200040)

卵巢癌是女性三大惡性腫瘤之一,發(fā)病隱匿,早期無癥狀,就診時常為晚期,病死率居婦科腫瘤首位[1],缺乏敏感而特異的診斷方法是卵巢癌預(yù)后差的原因之一。常規(guī)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)具有良好的軟組織對比及多方位成像的優(yōu)勢,在評價婦科疾病方面較超聲和CT更準(zhǔn)確和特異[2-3],但對卵巢腫瘤的定性與分級仍然存在困難[4]。采用彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)對卵巢腫瘤進(jìn)行研究[5-8]顯示,DWI是常規(guī)MRI檢查的有益補(bǔ)充[3-6]。常規(guī)DWI通過表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)圖測量病灶A(yù)DC值,ADC值反映了感興趣區(qū)(region of interest,ROI)內(nèi)組織的物理性質(zhì),不同的ROI有不同的ADC值。以往都是用在選定的一個病灶層面畫圓圈或橢圓的方法測量ADC值;隨著研究的深入,我們發(fā)現(xiàn)不同的ROI放置方法能獲得不同的ADC值,它對ADC值的準(zhǔn)確性及重復(fù)性有一定的影響。如何找到一個最優(yōu)的ROI放置方法,不論是對患者還是對醫(yī)師來說都有重大的意義。目前ROI放置方法有3種,即完全不規(guī)則形ROI測量,部分不規(guī)則ROI測量和腫瘤內(nèi)小ROI取樣[9-16]。本研究采用這3種ROI放置方法,分別觀察其對卵巢癌ADC值測量的影響和不同觀察者分別使用不同測量方法所測結(jié)果間的一致性。

資料和方法

病例資料收集2013年1月至2014年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院就診的卵巢癌患者的MRI及DWI資料。納入標(biāo)準(zhǔn):完全實(shí)性、實(shí)性為主或囊性為主的卵巢惡性腫瘤;排除標(biāo)準(zhǔn):卵巢完全囊性的腫瘤患者,已進(jìn)行過外科手術(shù)或新輔助化療患者。共納入卵巢癌腫瘤患者45例(雙側(cè)腫瘤患者均測量較大側(cè)),年齡29～73歲,平均50歲,絕經(jīng)前22例,絕經(jīng)后23例。Ca125均>100 U/mL,其中有3例的Ca125>5 000 U/mL,所有患者經(jīng)手術(shù)(開腹或腹腔鏡)和病理證實(shí)。

檢查方法采用1.5T MRI(Avanto,德國Siemens公司),體部相控陣線圈,囑患者檢查時仰臥于掃描床上,雙上肢上舉置于線圈外面,平靜呼吸。自臍孔水平向下掃描至恥骨聯(lián)合,所有患者均行橫斷位T1WI(TR/TE,627/10 ms、視野250 mm×250 mm、矩陣320 mm×240 mm),冠狀位T2WI(TR/TE,4 290/83 ms、視野400 mm×400 mm、矩陣320 mm×320 mm),橫斷位脂肪抑制T2WI(TR/TE,8 000/83 ms、視野350 mm×350 mm、矩陣256 mm×256 mm),矢狀位脂肪抑制T2WI(TR/TE,4490/83 ms、視野270 mm×270 mm、矩陣256 mm×256 mm),層厚均為4 mm、層間距1.2 mm和橫斷位脂肪抑制T1WI(TR/TE,4.9/2.4 ms、視野380 mm×296 mm、矩陣320 mm×192 mm、層厚4 mm、層間距0.8mm)。DWI采用單次激發(fā)平面回波成像(echo planar imaging,EPI)序列,參數(shù)如下:TR/TE(3 100/81 ms),翻轉(zhuǎn)角0°,視野320 mm×270 mm,矩陣292 mm×320 mm,層厚5 mm,層間距1.5 mm,b值分別為0和800 s/mm2。增強(qiáng)掃描采用VIBE序列,包括矢狀位和橫斷位采集,參數(shù)如下:TR/TE(4.9/2.4 ms),翻轉(zhuǎn)角10°,視野380 mm×297 mm,矩陣320 mm×178 mm,層厚4 mm,層間距0.8 mm;對比劑為馬根維顯,采用手臂靜脈注射,人工推注模式。

圖像分析采用MR掃描儀自帶的后處理軟件分析DWI資料,2名放射科醫(yī)師各自用3種不同的ROI獲得方法測量腫瘤的ADC值,意見不一致時(選擇相同的病灶測量層面)協(xié)商解決。完全不規(guī)則形ROI測量方法是對腫瘤的最大層面進(jìn)行手動勾勒腫瘤邊界,獲得所在層面的ADC值。部分不規(guī)則ROI測量方法是在腫瘤的最大層面上手動繪制ROI,避免腫瘤囊變、壞死區(qū)域等,所獲得的ADC值。腫瘤內(nèi)小ROI取樣測量方法,是在腫瘤實(shí)性區(qū)信號較低的區(qū)域放置的圓形或橢圓形ROI獲得的ADC值,ROI面積一般大于3 cm2。以上3種方法均可獲得最小及平均ADC值。

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 17.0和MedCalc 15.2.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。用組間相關(guān)系數(shù)(ICC:0～0.20為差,0.21～0.40為一般;0.41～0.60為中等;0.61～0.80為好;0.81～1.00為非常好)[17]和Bland-Altman方法分析3種ROI測量方法對不同觀察者所測量數(shù)值的一致性程度[18]。采用Friedman檢驗(yàn)和單因素方差分析3種ROI測量方法所獲得的最小和平均ADC值之間的差異,并進(jìn)行兩兩比較,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)過Bonferroni校正[19]后3組對比結(jié)果設(shè)置為P<0.017(0.05/3)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

不同觀察者對于ADC值測量的影響2個觀察者分別使用3種ROI測量ADC值的方法對卵巢癌患者的ROI測量最小和平均ADC值(表1)。

表1 3種ROI測量法獲得的ADCs結(jié)果對比Tab 1 The results of ADCs using 3 kinds of ROI measurement methods respectively

Data are expressed as medians;numbers in parentheses are first quartiles(q1)and third quartiles(q3);numbers in brackets are ranges.

2個觀察者使用3種方法對比最小ADC值,其均值差值及其差的95%CI結(jié)果:完全不規(guī)則ROI測量法為-0.001 5×10-3mm2/s [(-0.077 1～0.074 1)×10-3mm2/s,ICC=0.875 0],部分不規(guī)則ROI測量法為0.005 2×10-3mm2/s [(0.072 4～0.082 8)×10-3mm2/s,ICC=0.913 8],腫瘤內(nèi)小ROI取樣法為0.018 9×10-3mm2/s [(-0.062 2～0.100 0)×10-3mm2/s,ICC=0.918 4)]。利用Bland-Altman描述3種測量方法,其中完全不規(guī)則ROI測量方法較其余2種方法的一致性差(圖1)。

2個觀察者3種方法對比平均ADC值,其均值差值及其差的95%CI結(jié)果:完全不規(guī)則ROI測量法為-0.013 9×10-3mm2/s [(-0.154 1～0.126 3)×10-3mm2/s,ICC=0.9014],部分不規(guī)則ROI測量法為-0.023 6×10-3mm2/s [(-0.139 1～0.092 0)×10-3mm2/s,ICC=0.892 5],腫瘤內(nèi)小ROI取樣法為-0.045 6×10-3mm2/s [(-0.156 7～0.065 4)×10-3mm2/s,ICC=0.859 5]。同樣利用Bland-Altman法描述3種測量方法,其中部分不規(guī)則ROI測量方法較其余2種方法的一致性好(圖2)。

For the Bland-Altman plots:the difference of minimum ADC measurements(Y-axis)were plotted against the mean minimum ADCs(X-axis),with mean absolute difference(bias)(continuous line)and 95% CI of the mean difference(limits of agreement)(dashed lines).

圖1 2個觀察者3種ROI測量法對卵巢癌最小ADC的一致性
Fig 1 Interobserver reproducibility of the minimum ADC (×10-3mm2/s)measured by all 3 ROI methods in ovarian tumor

For the Bland-Altman plots:the difference of mean ADC measurements(y-axis)were plotted against the mean minimum ADCs(x-axis),with mean absolute difference(bias)(continuous line)and 95% confidence interval of the mean difference(limits of agreement)(dashed lines).

圖2 2個觀察者3種ROI測量法對卵巢癌平均ADC的一致性
Fig 2 Interobserver reproducibility of the mean ADC (×10-3mm2/s)measured by all 3 ROI methods in ovarian tumor

3種方法獲得的ADC值對比分析對比45例卵巢癌患者的最小和平均ADC值,分別使用完全不規(guī)則、部分不規(guī)則和腫瘤內(nèi)小ROI測量法進(jìn)行統(tǒng)計分析,分別對應(yīng)方法1、2、3(表2)。方差分析證明3種方法測得的最小和平均ADC值之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。兩兩對比分析后顯示方法1與方法2在最小ADC值測量時差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.12),而方法3與方法1、2比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.017),而在平均ADC值測量時,任意兩種方法之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)。

表2 3種方法測得的卵巢癌最小和平均ADC值兩兩對比分析結(jié)果Tab 2 The minimum and mean ADCs of ovarian tumor were compared by 3 ROI methods

Method 1:Completely irregular ROI measurement;Method 2:Partial irregular ROI measurement;Method 3:Small solid sample slice ROI measurement.

ADC measurements of the tumor were performed on an ADC map using three distinct ROI protocols:completely irregular ROI measurement(D),partial irregular ROI measurement(E),and small solid sample of tumor(F).The solid components of the tumor were identified on T2-weighted-fs(A),T1-weighted-fs(B)and DWI images(C),which were matched on ADC map.

圖3 同一患者分別使用3種ROI方法獲得的磁共振圖像
Fig 3 Magnetic resonance images of the same patient using the 3 ROI methods

討 論

卵巢腫瘤從形態(tài)上可分為囊性、囊實(shí)性和實(shí)性3類。囊性腫瘤最常見,主要包括囊腺瘤、畸胎瘤和部分轉(zhuǎn)移瘤。囊實(shí)性和實(shí)性腫瘤包括上皮-間質(zhì)性腫瘤(漿液性、黏液性、子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞腫瘤等)、性索-間質(zhì)腫瘤(顆粒細(xì)胞瘤、纖維-卵泡膜細(xì)胞瘤、支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤等)和生殖細(xì)胞腫瘤等20多種。病理上可分為良性、交界性和惡性腫瘤,其中良性腫瘤最常見,約占57%,惡性腫瘤占33%,交界性腫瘤占10%。卵巢腫瘤的病理類型多樣、且影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜,使術(shù)前正確定性存在較大困難。

DWI通過檢測組織中水分子的擴(kuò)散反映由病理過程引起的組織細(xì)胞密度、細(xì)胞膜完整性、細(xì)胞外間隙迂曲度和液體黏度等病理改變所致的水分子運(yùn)動狀態(tài)的異常[20]。組織內(nèi)水分子運(yùn)動的通路和距離由疏水細(xì)胞膜和大分子、主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及微循環(huán)共同決定[21],ADC反映了上述結(jié)構(gòu)及功能性因素對水?dāng)U散的實(shí)際效果。細(xì)胞密度、細(xì)胞外間隙大小、大分子物質(zhì)的變化都會影響ADC值。細(xì)胞密度高的實(shí)體瘤中,細(xì)胞外間隙顯著減少,水?dāng)U散受限更為明顯,ADC值降低[22]。近年來,卵巢腫瘤的DWI研究日益增多,包括盆腔腫瘤的檢測、鑒別診斷、分類和分級、評估腫瘤侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、監(jiān)測腫瘤治療后的反應(yīng)及有無復(fù)發(fā)等[6,23]。

本研究結(jié)果證明卵巢癌患者的最小ADC值、平均ADC值和觀察者的一致性都與ROI方法的選擇有關(guān)。對于卵巢癌患者,觀察者使用3種方法測得的平均ADC值的一致性都是可以接受的,其中不規(guī)則ROI測量方法的一致性最令人滿意。最小和平均ADC值的測量很早就被用作評價卵巢癌的指標(biāo),然而極少有研究能證明卵巢癌3種ROI測量方法的可靠性。先前評估觀察者使用3種ROI方法的一致性研究可見于局部的晚期直腸癌[24]和胰腺腺癌[25],結(jié)論指出ROI的大小和位置對平均ADC值有一定影響,特別是全容積法勾畫ROI所測得的ADC值能得出最令人滿意的結(jié)果。一項子宮內(nèi)膜癌的研究調(diào)查了不同形狀的ROI對腫瘤ADC值及觀察者一致性的影響[26],結(jié)論指出由于癌灶存在于宮腔內(nèi),其形狀近似圓形或橢圓形,不同形狀的ROI測量對平均ADC值沒有明顯影響。最近的一項關(guān)于卵巢癌不同形狀的ROI對ADC值及診斷良惡性能力的研究指出,不同形狀的ROI對于兩者均有重要意義[27]?？紤]到卵巢癌的復(fù)雜性,成分混雜不單一,特別是完全囊性的患者,測量結(jié)果不能準(zhǔn)確反映病變的生物學(xué)特性,本研究采用3種方法進(jìn)行對比研究。雖然在實(shí)際的應(yīng)用中完全不規(guī)則ROI法和部分不規(guī)則ROI法測量ADC值的時間較腫瘤內(nèi)小ROI取樣法時間稍長,但統(tǒng)計分析表明時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而全容積法應(yīng)該更適用于全實(shí)性或者實(shí)性含量占大部分的腫瘤患者。

對其中任意的兩種方法所測得的最小ADC值作分析,結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義,這與Mukuda等[27]的研究結(jié)論相一致。更有意義的是部分不規(guī)則ROI法測得的最小ADC值的平均值最小,它是沿著腫瘤實(shí)性成份最大層面DWI圖畫出病灶邊界,盡可能去除腫瘤的鈣化壞死、囊腫、出血等部分,包含成份比較全面。相對于另外兩種方法來說,腫瘤內(nèi)小ROI取樣法結(jié)果顯示平均ADC值顯著降低,因?yàn)樗娜又话蟛糠钟谢盍Φ膶?shí)性部分。另外,小ROI取樣時已經(jīng)極大可能地排除了血管、導(dǎo)管、壞死等成份的影響,而實(shí)際上這些因素均會導(dǎo)致ADC值的差異。然而,不規(guī)則ROI法及部分不規(guī)則ROI法能獲得相對高的ADC值,因?yàn)樗鼈兒芸赡馨▽?shí)性成份、導(dǎo)管和纖維化等。在臨床應(yīng)用中,腫瘤內(nèi)小ROI取樣法被廣泛應(yīng)用于卵巢癌ADC值的測量。在本研究中,2個獨(dú)立觀察者使用3種測量方法的層面在測量前已達(dá)成一致,因?yàn)槁殉舶┑牟≡钜话愣疾灰?guī)則,范圍較大,成份比較復(fù)雜,不同的選層標(biāo)準(zhǔn)對測量結(jié)果影響很大。本文中盡管小ROI取樣的方法顯著降低了平均ADC值,但在比較觀察者一致性時也是有統(tǒng)計學(xué)意義的。因此,我們認(rèn)為小ROI取樣法不是最優(yōu)的測量方法,而在一個病灶直徑最大的層面上去除出血鈣化、囊腫、壞死等的部分不規(guī)則ROI法更優(yōu)越。事實(shí)上除了病理因素會影響ADC值的測量外,還有其他很多因素:最普遍的有磁場強(qiáng)度、呼吸補(bǔ)償采集技術(shù)、b值的選擇,還有后處理方法等從內(nèi)在影響最終的ADC值[28]。本研究中,所有患者的檢查及DWI圖像采集在一家醫(yī)院的同一臺1.5T磁共振機(jī)器上完成,從而避免了客觀上存在的差異。

本研究的不足之處在于:首先,樣本數(shù)較少,很多情況下由于卵巢癌的病灶范圍較大,廣泛累及周圍器官或超出盆腔,與相鄰器官分界不清,病灶里面壞死、出血、囊腫等成份復(fù)雜,無法準(zhǔn)確地畫出病灶的邊界。其次,我們獲得的DWI圖使用了一個相對低的b值(800 s/mm2),它減少了運(yùn)動偽影的影響及升高了信號噪聲比值。相對低的b值能獲得相對高質(zhì)量的圖像,但相對高的b值能更敏感地反映組織真實(shí)的擴(kuò)散。為了減少患者的檢查時間本研究只使用了兩個b值(0和800 s/mm2),許多患者因?yàn)椴∏榈脑虿荒苣褪荛L時間的掃描。理論上來講采用多個b值能更精確地測量ADC值,近年來IVIM序列越來越廣泛地應(yīng)用于臨床研究已經(jīng)說明了其優(yōu)越性。再次,我們所使用的3種ROI測量方法所測得的ADC值沒有通過不同的磁場強(qiáng)度或者不同的b值來進(jìn)行比較分析,不同磁場強(qiáng)度或b值的選擇可能會帶來不同的分析結(jié)果。

綜上所述,ROI測量方法的不同對最小和平均ADC值、觀察者的一致性影響很大,本文的3種方法中部分不規(guī)則ROI法對3個指標(biāo)的評估結(jié)果均較好,而完全不規(guī)則ROI法相對較差。