勵(lì)菁菁 朱 琦 王 椿 胡 炯 陳芳源 施菊妹 郝思國(guó) 劉 澎 俞夜花△

(1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液科 上海 200011; 2上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科 上海 200080;3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 上海 200025; 4上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院血液科 上海 200127;5同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院血液科 上海 200072; 6上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院血液科 上海 200092;7復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科 上海 200032)

淋巴瘤是發(fā)生于淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤,患者免疫力低下,極易伴發(fā)感染。近年來(lái)隨著治療方案的不斷更新,治療強(qiáng)度加大,淋巴瘤患者預(yù)后改善的同時(shí)感染的發(fā)生也較前有所提高,尤其是骨髓抑制明顯、出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏(本文簡(jiǎn)稱“粒缺”)狀態(tài)時(shí)[1]。粒缺發(fā)熱常對(duì)患者產(chǎn)生諸多不利影響,如致化療減量、治療延遲[2-3]、住院費(fèi)用及住院天數(shù)增加,直接影響患者預(yù)后。臨床針對(duì)病原菌的抗生素種類較多,但隨著應(yīng)用的增加,細(xì)菌耐藥性也日趨嚴(yán)重,給治療帶來(lái)了極大困難。因此,明確淋巴瘤患者臨床病原菌分布、易感部位及常見抗生素耐藥情況對(duì)改善患者預(yù)后及減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。但是,目前針對(duì)粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者的研究數(shù)據(jù)甚少。本研究回顧性分析了上海多家三甲醫(yī)院血液科收治的粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者臨床資料,以明確其感染菌種構(gòu)成及分布,并對(duì)常用抗生素的耐藥情況加以分析,為臨床控制淋巴瘤患者感染提供治療依據(jù)。

資料和方法

病例資料收集2012年1月至2014年12月上海市12家三甲醫(yī)院血液科微生物培養(yǎng)陽(yáng)性的粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者108例,其中男性69例,女性39例。所有患者均符合2008年WHO淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn);且符合粒缺發(fā)熱的診斷,即治療過程中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏(<0.5×109/L),且T≥38.0 ℃。刪除同一患者相同感染部位的重復(fù)菌株。

檢測(cè)方法采用紙片擴(kuò)散法(K.B法)進(jìn)行分離菌株的藥敏試驗(yàn),并用WHONET 5.6軟件對(duì)菌株的分布及藥敏特點(diǎn)進(jìn)行分析。藥敏結(jié)果及耐藥株的確定根據(jù)2014年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀[4]。

結(jié) 果

細(xì)菌分布108株致病菌中革蘭陰性(G-)菌67株,占所有菌株的62.04%,革蘭陽(yáng)性(G+)菌41株,占37.96%。G+菌中,葡萄球菌屬26株,占全部細(xì)菌的24.07%,腸球菌屬14株,占12.96%。G-菌中腸桿菌科37株,占全部細(xì)菌的34.26%,非發(fā)酵菌30株,占27.78%。單種細(xì)菌前6位的是肺炎克雷伯菌(18株,16.67%)、金黃色葡萄球菌(11株,10.19%)、銅綠假單胞菌(10株,9.26%)、表皮葡萄球菌(9株,8.33%)、屎腸桿菌(8株,7.41%)和大腸埃希菌(8株,7.41%)(圖1)。

圖1 粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者致病菌株分布
Fig 1 Distribution of pathogenic bacteria in febrile neutropenic patients with lymphoma

細(xì)菌的標(biāo)本分布從108例粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者中分離的感染標(biāo)本包含呼吸道分泌物60株(55.56%),傷口分泌物19株(17.59%),導(dǎo)管標(biāo)本12株(11.11%),血液標(biāo)本10株(9.26%),其他標(biāo)本7株(6.48%)。呼吸道分泌物標(biāo)本中G-菌39株,占所有標(biāo)本的36.11%,其次為傷口分泌物(12株,11.11%)、導(dǎo)管(6株,5.56%)、血液(4株,3.7%)、其他(6株,5.56%)。G+菌感染也以呼吸道部位較多,共21株,占總菌株的19.44%,其余標(biāo)本分別為傷口分泌物7株(6.48%)、導(dǎo)管6株(5.56%)、血液6株(5.56%)、其他1株(0.93%)。

從呼吸道分泌物標(biāo)本培養(yǎng)出的菌株以肺炎克雷伯菌居多(9.26%),其次為金黃色葡萄球菌(6.48%)、銅綠假單胞菌(6.48%)等。傷口標(biāo)本中最常見的菌株為產(chǎn)酸克雷伯菌,導(dǎo)管培養(yǎng)以大腸埃希菌多見,而血液標(biāo)本則以多種葡萄球菌感染為主(表1)。

不同致病菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性分析

常見G+菌 對(duì)鏈球菌以外的40株G+菌進(jìn)行藥敏分析,結(jié)果如表2所示:26株葡萄球菌屬對(duì)紅霉素、左氧氟沙星、頭孢菌素類抗生素耐藥率均超過50%,其中青霉素G類藥物100%耐藥;14株腸球菌屬亦為多藥耐藥,青霉素類、左氧氟沙星、慶大霉素等抗菌藥物的耐藥率均達(dá)到50%。而萬(wàn)古霉素、替考拉寧及利奈唑胺對(duì)于G+菌仍較敏感,敏感度達(dá)到100%。此外,磷霉素對(duì)于葡萄球菌及腸球菌也表現(xiàn)出良好的敏感性,分別達(dá)到了80.0%和92.9%。

常見G-菌 所分離的37株腸桿菌對(duì)部分青霉素及頭孢菌素類抗生素敏感率較低,耐藥率多在24.3%～87.5%,但對(duì)阿米卡星、美羅培南及亞胺培南的敏感率可達(dá)80.0%以上。30株非發(fā)酵G-桿菌主要以銅綠假單胞菌,嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌為主,除鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林及頭孢呋辛等抗生素等耐藥率較高之外,其他非發(fā)酵G-桿菌對(duì)目前常用抗生素均較敏感(表3)。

表1 粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者不同標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性菌株構(gòu)成Tab 1 Distribution of pathogenic bacteria in different samples of febrile neutropenic patients with lymphoma [n(%)]

“-”:Not tested.

表2 粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者G+菌耐藥性分析Tab 2 Analysis of antibiotics resistance of G+pathogenic bacteria in febrile neutropenic patients with lymphoma (rate,%)

“-”:Not tested;R:Resistance rate;I:Intermediate rate;S:Sensitivity rate.

表3 粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者G-菌耐藥性分析Tab 3 Analysis of antibiotics resistance of G-pathogenic bacteria in febrile neutropenic patients with lymphoma (rate,%)

“-”:No tested;R:Resistance rate;I:Intermediate rate;S:Sensitivity rate;Pae:Pseudomonasaeruginosa;Sma:Stenotrophomonasmaltophilia;Aba:Acinetobacterbaumannii;Bce:Burkholderiacepacia.

討 論

強(qiáng)烈化療后中性粒細(xì)胞減少是最常見的腫瘤并發(fā)癥,與患者預(yù)后密切相關(guān)[5-6]。嚴(yán)重的粒缺極易引發(fā)感染,導(dǎo)致患者再入院、化療減量或治療延遲[7-8]。淋巴瘤患者存在不同程度免疫功能缺陷,化療后更易出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。多項(xiàng)研究顯示CHOP化療方案導(dǎo)致院內(nèi)感染發(fā)生率可達(dá)17%～50%[9],更有研究表明62.39%的淋巴瘤患者發(fā)生過粒缺發(fā)熱[10]。及時(shí)合理的抗感染用藥可明顯改善患者預(yù)后,降低死亡率[11-12]。受地域及治療手段等因素影響,不同地區(qū)、不同病種間病菌感染及耐藥存在一定差異。為了解本地淋巴瘤患者感染菌種的分布及耐藥特點(diǎn),我們回顧性分析了上海市12家三甲醫(yī)院血液科收治的108例粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者臨床資料,為臨床抗生素應(yīng)用提供治療依據(jù)。

從感染的病原菌類型看,本研究中粒缺伴發(fā)熱淋巴瘤患者致病菌以G-菌多見,達(dá)62.04%,其中以肺炎克雷伯桿菌及大腸埃希菌為代表的腸桿菌屬居多,占34.26%,非發(fā)酵菌27.78%;G+菌則以葡萄球菌多見,主要為凝固酶陰性葡萄球菌,與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相似[13-16]。單種細(xì)菌前6位的是肺炎克雷伯菌(18株)、金黃色葡萄球菌(11株)、銅綠假單胞菌(10株)、表皮葡萄球菌(9株)、屎腸桿菌(8株)和大腸埃希菌(8株),分別占16.67%、10.19%、9.26%、8.33%、7.41%和7.41%。提示淋巴瘤患者粒缺伴發(fā)熱可考慮針對(duì)腸桿菌屬及葡萄球菌進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇。

化療藥物及免疫抑制劑可破壞黏膜屏障,使細(xì)菌清除系統(tǒng)受損,而呼吸道與外界環(huán)境相通,病原體易通過飛沫空氣傳播。因此,淋巴瘤患者化療后極易發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染[17]。本組資料中,呼吸道部位感染在所有粒缺發(fā)熱淋巴瘤患者中所占比例最高,為55.56%,且在分離的G+及G-致病菌中,呼吸道來(lái)源標(biāo)本最多,分別占36.11%和19.44%。其中最常見致病菌為肺炎克雷伯菌(9.26%),其次為金黃色葡萄球菌(6.48%)、銅綠假單胞菌(6.48%)、嗜麥芽窄食單胞菌(5.56%)和表皮葡萄球菌(5.56%)。另外隨著靜脈置管的普遍使用、移植手術(shù)的廣泛開展,傷口感染、導(dǎo)管以及血流感染比例逐漸增高,分別占17.59%、11.11%及9.26%,其他標(biāo)本如尿道感染等僅占6.48%。傷口及導(dǎo)管分離菌以產(chǎn)酸克雷伯菌及大腸埃希菌為主的G-菌多見,而血液標(biāo)本則以多種葡萄球菌感染的G+為主。

研究顯示,經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療可以減少60%粒缺發(fā)熱引起的患者死亡[5]。隨著臨床抗菌藥物的廣泛應(yīng)用,細(xì)菌對(duì)藥物的耐藥性也隨之增強(qiáng),尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(vancomycin-resistantEnterococcus,VRA)等的產(chǎn)生,使臨床治療更加棘手。Conn等[18]對(duì)212例惡性血液病患者進(jìn)行了回顧性分析,結(jié)果顯示有11.6%的患者對(duì)一線抗菌藥物耐藥,其中誘導(dǎo)化療后患者耐藥性達(dá)17.4%。本研究對(duì)檢測(cè)出的G+菌中葡萄球菌和腸球菌分別進(jìn)行了藥敏分析,檢測(cè)結(jié)果顯示:26株葡萄球菌屬對(duì)紅霉素、左氧氟沙星、頭孢菌素類抗生素耐藥率均超過50%,其中青霉素G類藥物100%耐藥;14株腸球菌屬亦為多藥耐藥,其中青霉素類、左氧氟沙星、慶大霉素等抗菌藥物的耐藥率均達(dá)到50%,而萬(wàn)古霉素、替考拉寧及利奈唑胺敏感度為100%,提示這3種藥物仍可作為G+菌感染的經(jīng)驗(yàn)性用藥。此外,我們對(duì)檢測(cè)出的G-菌也進(jìn)行了藥敏分析,結(jié)果顯示37株腸桿菌對(duì)部分青霉素及頭孢菌素類抗生素敏感率較低,耐藥率多在24.3%～87.5%,對(duì)阿米卡星、美羅培南及亞胺培南的敏感率均達(dá)到80%以上。30株非發(fā)酵G-桿菌,除鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林及頭孢呋辛等抗生素耐藥率較高之外,其他菌種對(duì)目前常用抗生素均較敏感。

綜上所述,通過對(duì)上海地區(qū)12家三甲醫(yī)院血液科淋巴瘤粒缺伴發(fā)熱患者病原菌分布及耐藥性的分析,我們發(fā)現(xiàn)其感染仍以G-菌為主,G+菌比例有所增加。感染部位多發(fā)生于呼吸系統(tǒng),經(jīng)驗(yàn)性治療可首選阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、萬(wàn)古霉素、替考拉寧及利奈唑胺等。