謝培生 白廣德 韋涓澆 賈亞森

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530011，電子郵箱：xiepeisheng2002@126.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科，南寧市 530011)

原發(fā)性肝癌簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌，是我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤第三位，死亡率居腫瘤第二位[1]。外科手術(shù)治療是早期肝癌的首選治療方案，但臨床上有50%～80%的肝癌患者確診時(shí)已屬中晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，因此運(yùn)用多種非手術(shù)方法治療是最佳的選擇。甲胎蛋白是診斷肝癌特異度較高的腫瘤標(biāo)志物，也是手術(shù)及放化療病情評(píng)估的一項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。研究顯示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)及預(yù)后密切相關(guān)[2]。本研究觀(guān)察益肝方聯(lián)合射波刀治療中晚期肝癌患者的臨床療效，分析益肝方對(duì)中晚期肝癌患者血清甲胎蛋白及VEGF水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1～12月廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科收治的48例中晚期肝癌住院患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[3]，所有患者均確診為Ⅱ～ⅣA期原發(fā)性肝癌；(2)無(wú)手術(shù)指征；(3)腫塊為局部性病灶，適合射波刀治療；(4)中醫(yī)證型符合肝郁脾虛證；(5)無(wú)嚴(yán)重心、肺、腎及消化道等重要臟器疾??；(6)肝功能Child-Pugh分級(jí)B級(jí)以上；(7)最近1個(gè)月內(nèi)未經(jīng)任何治療，Karnofsky評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月者；(8)自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)彌漫性原發(fā)性肝癌或繼發(fā)性肝癌，不適合行射波刀治療者；(2)伴有高熱、感染、惡性腹水、消化道出血等嚴(yán)重出血傾向的患者；(3)妊娠期或哺乳期婦女；(4)精神疾病或精神障礙，不能配合治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，各24例。其中治療組男18例，女6例，年齡37～77歲，中位年齡52歲；初次治療16例，復(fù)發(fā)后再次治療8例；腫瘤直徑1.3～7.4 cm；肝功能分級(jí)A級(jí)20例、B級(jí)4例；合并門(mén)靜脈癌栓3例；原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis，TNM)分期Ⅱ期1例、ⅢA期7例、ⅢB期3例、ⅢC期10例、ⅣA期3例。對(duì)照組男17例，女7例，年齡30～82歲，中位年齡62歲；初次治療17例，復(fù)發(fā)后再次治療7例；腫瘤直徑2.0～10.5 cm；肝功能分級(jí)A級(jí)18例、B級(jí)6例；合并門(mén)靜脈癌栓5例；TNM分期Ⅱ期2例、ⅢA期10例、ⅢB期1例、ⅢC期8例、ⅣA期3例。所有患者均經(jīng)臨床、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查或肝臟組織病理學(xué)活檢證實(shí)。兩組的上述一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組采用單純射波刀治療，治療組采用益肝方聯(lián)合射波刀治療。兩組患者均接受美國(guó)第三代射波刀立體定向放射手術(shù)平臺(tái)(CyberKnife)治療。治療前1周在B超或CT引導(dǎo)下行金標(biāo)植入術(shù)，術(shù)后7 d進(jìn)行CT影像學(xué)定位，將影像學(xué)資料輸入MultiPlan計(jì)劃系統(tǒng)勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)，由物理師篩選射線(xiàn)入射方向，調(diào)整劑量分布，使100%的處方劑量包繞至少95%的計(jì)劃靶區(qū)。處方劑量：治療組總劑量為28～54 Gy，中位劑量40.25 Gy；對(duì)照組總劑量為30～54 Gy，中位劑量為40.05 Gy，兩組均分3～5次完成。兩組治療照射劑量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.192,P=0.848)。治療組在射波刀治療前3 d開(kāi)始服用中藥治療，益肝方組成：黨參15 g、茯苓15 g、白術(shù)10 g、炙甘草10 g、柴胡10 g、白芍15 g、郁金10 g、桃仁10 g、川芎10 g、當(dāng)歸15 g、丹皮12 g、陳皮12 g 半夏15 g、昆布15 g、海藻15 g、土鱉蟲(chóng)6 g、鱉甲20 g、半枝蓮30 g、白花蛇舌草30 g。用法：每日1劑，水煎200 mL，早晚各服100 mL，15 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

1.2.2 觀(guān)察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清甲胎蛋白及VEGF水平：所有患者于治療前1周及治療后2個(gè)月，于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，1 500 r/min離心10～15 min，留取相應(yīng)的血清標(biāo)本置于-80℃冰箱保存。甲胎蛋白采用E601德國(guó)羅氏電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)及其配套試劑盒(批號(hào)：20180126)檢測(cè)。VEGF采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，試劑盒(批號(hào)：EK0539-48T)購(gòu)自武漢博士德有限公司。以上各步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，最終反應(yīng)板吸光度值采用上?？迫AST-360型酶標(biāo)儀(450 nm)測(cè)定，將所測(cè)值按標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)換算成VEGF含量。(2)近期療效標(biāo)準(zhǔn)：完成治療后2個(gè)月，所有患者進(jìn)行CT或MRI增強(qiáng)掃描評(píng)估病情，按照世界衛(wèi)生組織療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]中的臨床或影像學(xué)可測(cè)病灶評(píng)價(jià)分為4級(jí)：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組外周血清甲胎蛋白和VEGF水平比較 治療前兩組甲胎蛋白水平和VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后兩組甲胎蛋白水平和VEGF水平均低于治療前(均P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清甲胎蛋白和VEGF水平比較(x±s)

2.2 兩組近期療效比較 治療組的疾病控制為87.5%，對(duì)照組為75.0%，兩組疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.231，P=0.461)；兩組近期療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.625，P=0.532)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

3 討 論

射波刀是全球最新型的全身立體定位放射外科治療設(shè)備，具有分次劑量高、分次數(shù)少、生物劑量高的特點(diǎn)，一次劑量可高達(dá)30～80 Gy，是普通放療劑量(2 Gy)的數(shù)十倍，因此采用多次分割大劑量的照射有利于乏氧細(xì)胞不斷氧化[5]。劉建民等[6]觀(guān)察射波刀治療80例原發(fā)性肝癌患者，其中50例為首次采用射波刀治療，30例為術(shù)后復(fù)發(fā)再行射波刀治療，患者隨訪(fǎng)6、12、24個(gè)月的生存率分別為96.3%、82.5%、45.0%。姜萬(wàn)榮等[7]研究顯示，采用射波刀治療35例中晚期肝癌患者的有效率為77.1%，局部控制率為94.3%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為12個(gè)月，中位生存期為23個(gè)月，隨訪(fǎng)滿(mǎn)1年的24例患者中，1年無(wú)進(jìn)展生存率為33.3%，1年局部控制率91.7%，1年生存率95.8%。本研究中均為中晚期肝癌患者，大多數(shù)患者已失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，對(duì)照組接受射波刀治療后的疾病控制率為75.0%，與上述研究的有效率相似，提示射波刀用于治療肝癌具有良好的效果，但本研究未行生存分析，今后可做進(jìn)一步研究。

中醫(yī)理論認(rèn)為，肝癌病位在肝，日久則損及脾土和腎臟。其病機(jī)特點(diǎn)總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛為主，標(biāo)實(shí)以氣滯、血瘀、痰濁、濕熱、火毒多見(jiàn)?；静±碜兓癁檎龤鈨?nèi)虛，氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等相互搏結(jié)，日久積滯而成有形之腫塊。益肝方由19味中藥組成，方中黨參、茯苓、白術(shù)、陳皮、炙甘草的協(xié)同作用可增強(qiáng)益氣健脾補(bǔ)腎功效，脾臟運(yùn)化功能健全，氣血生化有源，則正氣充足，腎臟有所藏，先天與后天相互資生、相互促進(jìn)，實(shí)現(xiàn)肝脾腎同治。柴胡、白芍，一散一收、和陽(yáng)斂陰、柔肝止痛；郁金行氣解郁，三藥合用疏肝解郁，使肝氣條達(dá)，調(diào)節(jié)肝主疏泄功能，暢達(dá)全身氣機(jī)。桃仁、丹皮、當(dāng)歸、川芎、土鱉蟲(chóng)五味中藥合用活血化瘀，改善肝臟血液循環(huán)，糾正肝臟血瘀狀態(tài)，促進(jìn)肝臟代謝功能。鱉甲、昆布、海藻、半夏四味中藥合用能夠化痰軟堅(jiān)散結(jié)，海藻為消瘤專(zhuān)藥[8]，與甘草同用，相反相激，攻堅(jiān)化瘤病，同蟲(chóng)類(lèi)藥搜剔引入血絡(luò)，直搗病巢，力專(zhuān)效宏。半枝蓮、白花蛇舌草兩藥為抗腫瘤專(zhuān)藥，具有清熱解毒直接抗腫瘤作用；全方共奏疏肝健脾、益氣補(bǔ)腎、活血化瘀、化痰軟堅(jiān)、清熱解毒之功。而甲胎蛋白是一種糖蛋白，在肝癌細(xì)胞的增殖、凋亡過(guò)程中，具有運(yùn)輸、參與細(xì)胞再生、免疫抑制、代謝調(diào)控等作用，還能夠抑制抗原呈遞相關(guān)的細(xì)胞，抑制T淋巴細(xì)胞的免疫功能，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視[9-10]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黨參多糖、茯苓多糖、白術(shù)多糖等均具有增強(qiáng)機(jī)體免疫的功能，其通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及激活T淋巴細(xì)胞的免疫功能，可使腫瘤細(xì)胞在機(jī)體的免疫監(jiān)視下抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，降低甲胎蛋白的活性，使釋放到血液中的糖蛋白減少[11-13]。活血化瘀藥物能夠改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，促進(jìn)肝臟微循環(huán)代謝功能，糾正組織缺血缺氧狀態(tài)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[14-16]。VEGF基因的表達(dá)調(diào)控受多種因素影響，其中缺氧缺血是主要因素之一[17]，益肝方中活血化瘀藥通過(guò)改善肝臟微循環(huán)來(lái)糾正組織缺氧缺血，使VEGF表達(dá)下降。半枝蓮、白花蛇舌草具有清熱解毒和抗腫瘤的功效[18-19]，半枝蓮醇提物可以降低VEGF-A和VEGF-2的表達(dá)水平，白花蛇舌草對(duì)腫瘤VEGF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β具有抑制作用，同時(shí)可協(xié)同抗血管生成。本研究中，兩組患者治療后2個(gè)月外周血清甲胎蛋白和VEGF水平均較治療前降低(均P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)，提示益肝方聯(lián)合射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌能夠降低患者的血清甲胎蛋白和VEGF水平，且效果優(yōu)于單純射波刀治療組，說(shuō)明益肝方治療中晚期肝癌具有下調(diào)患者血清甲胎蛋白及VEGF水平的作用。

莫春梅等[20]觀(guān)察72例肝郁脾虛型肝癌患者，其中治療組34例使用榮氏1號(hào)方(柴芍六君湯加減)和2號(hào)方(小柴胡湯合芍藥甘草湯加減)聯(lián)合射波刀治療，對(duì)照組38例采用單純射波刀治療，治療后1個(gè)月，兩組中醫(yī)臨床癥狀緩解有效率分別為64.7%和36.8%。吳發(fā)勝等[21]觀(guān)察120例原發(fā)性肝癌患者，其中治療組采用扶正清毒化瘀方聯(lián)合射波刀治療，對(duì)照組單純射波刀治療，治療后3個(gè)月，兩組近期總有效率分別為83.3%和66.67%。因此，運(yùn)用中醫(yī)中藥聯(lián)合射波刀治療肝癌能夠增效減毒，減輕放療不良反應(yīng)，同時(shí)改善患者臨床癥狀，在提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。本研究中，兩組患者的疾病控制和近期療效比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，提示單純射波刀及益肝方聯(lián)合射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌均能取得較好的近期臨床療效，與上述研究結(jié)果相似，但其遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步觀(guān)察。

綜上所述，單純射波刀及益肝方聯(lián)合射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌均取得較好的近期臨床療效，益肝方聯(lián)合射波刀治療能夠降低患者血清甲胎蛋白和VEGF水平，且效果優(yōu)于單純射波刀治療。