張?chǎng)⒖煽伞㈣船帯〔芫辍±畈ā《毫?/p>

[摘要] 口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是世界排名第六的惡性腫瘤，5年生存率不足50%，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）作為腫瘤微環(huán)境中的重要細(xì)胞成分之一，在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成中發(fā)揮重要的作用。CAFs主要通過分泌生長(zhǎng)因子、修飾細(xì)胞外基質(zhì)、支持血管生成以及抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。以CAFs作為治療靶點(diǎn)，可以有效地抑制OSCC的侵襲和轉(zhuǎn)移，限制腫瘤血管生成，進(jìn)而為OSCC的干預(yù)提供新的治療策略。本文就CAFs在OSCC的作用及其靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜合論述。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞;口腔鱗狀細(xì)胞癌;侵襲;轉(zhuǎn)移;治療

[中圖分類號(hào)] R739.8 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（b）-0029-04

[Abstract] Oral squamous cell carcinoma （OSCC） is the sixth most common malignant tumor in the world with a five-year survival rate of less than 50%. Its pathogenesis has not been fully elucidated. Cancer-associated fibroblasts （CAFs）， as one of the important cellular components in the tumor microenvironment， play an important role in tumor invasion， metastasis and angiogenesis. CAFs promote tumor development mainly by releasing growth factors， modifying extracellular matrix， supporting angiogenesis， and inhibiting anti-tumor immune responses. CAFs-targeted therapy may effectively inhibit the invasion and metastasis of OSCC， and limit tumor angiogenesis， which provides new strategies for the treatment of OSCC. This article comprehensively discusses the advance research on the role of CAFs in OSCC and its targeted therapy.

[Key words] Cancer-associated fibroblasts; Oral squamous cell carcinoma; Invasion; Metastasis; Treatment

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是世界排名第六的惡性腫瘤，盡管OSCC的相關(guān)研究不斷深入，但其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，OSCC的5年生存率仍不足50%[1]。研究表明，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）在OSCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[2-3]。本文就CAFs在OSCC的作用及其靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜合論述。

1 CAFs

CAFs大部分來源于駐留的成纖維細(xì)胞，也可以源自其他細(xì)胞群體而不是常駐的成纖維細(xì)胞[4]。一部分CAFs通過上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）進(jìn)而由上皮細(xì)胞分化而來;一些通過內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蠧AFs樣表型的細(xì)胞;另外，與血管相連的周細(xì)胞，可以血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）依賴的方式轉(zhuǎn)化為CAFs。此外，在肝臟和胰腺腫瘤中，通常參與器官再生的星狀細(xì)胞在腫瘤發(fā)生時(shí)參與纖維化，使其成為CAFs的可能來源，還有一些存在于骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞可以被腫瘤細(xì)胞間質(zhì)吸引，成為CAFs的重要來源[5-7]。

成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、毛細(xì)血管、基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)周圍的腫瘤細(xì)胞和大量可溶性因子構(gòu)成腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）[8]。相關(guān)研究[9]表明，腫瘤尤其是上皮腫瘤最初形成的時(shí)候，腫瘤細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），可以招募間質(zhì)組織中駐留的成纖維細(xì)胞，進(jìn)而將靜止的成纖維細(xì)胞變成活化狀態(tài)，成為CAFs。成纖維細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境的主要成分，可以通過釋放相應(yīng)的細(xì)胞因子，與腫瘤細(xì)胞等其他細(xì)胞相互作用，進(jìn)而對(duì)腫瘤的發(fā)展進(jìn)行調(diào)控[10-11]。

2 CAFs在OSCC的作用

2.1 CAFs與OSCC的交互作用

CAFs主要通過其與腫瘤細(xì)胞之間的交互作用對(duì)腫瘤進(jìn)行調(diào)控。腫瘤細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子釋放到TME中，其中部分細(xì)胞因子直接作用于成纖維細(xì)胞，在將其轉(zhuǎn)化為CAFs的同時(shí)，誘導(dǎo)CAFs分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6）等因子與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行“交流”，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2.1 CAFs在OSCC侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用 ?在TME中，CAFs以自分泌和旁分泌的方式向TME分泌大量因子，除了EGF和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）等經(jīng)典生長(zhǎng)因子之外，還包括分泌型卷曲相關(guān)蛋白1、IGF類似家族成員1和2以及膜分子（整聯(lián)蛋白α11和多配體結(jié)合蛋白-1）以及IL-10、TGF-β、腫瘤壞死因子（TNF）、γ干擾素（IFN-γ）和IL-6[12]。這些細(xì)胞因子可以通過作為啟動(dòng)EMT的信號(hào)進(jìn)而改變腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，并改變周圍和遠(yuǎn)處非腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞生理特性，以允許腫瘤細(xì)胞的傳播。CAFs通過這些細(xì)胞因子調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，進(jìn)而影響OSCC的侵襲和轉(zhuǎn)移[13-16]。

CAFs與OSCC的交互過程中，CAFs分泌生長(zhǎng)因子、趨化因子、細(xì)胞因子和蛋白水解酶等，選擇性改變細(xì)胞外基質(zhì)成分，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，這些因子可以通過不同的信號(hào)通路，包括TGF-β級(jí)家族不同成員的信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路（經(jīng)典Wnt/β-catenin通路或非經(jīng)典Wnt/細(xì)胞通路）、Notch信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、整合素連接激酶（ILK）信號(hào)通路、尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（uPAR）信號(hào)通路、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路進(jìn)而促進(jìn)OSCC發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。研究表明，在HNSCC細(xì)胞和CAFs相互作用過程中，可以觀察到TGF-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、TNF-α、HGF、IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-33的水平升高進(jìn)而促進(jìn)頭頸磷狀細(xì)胞癌的侵襲轉(zhuǎn)移[2]。

2.2.2 CAFs在OSCC血管生成中的作用 ?CAFs在產(chǎn)生反應(yīng)性基質(zhì)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這種反應(yīng)性基質(zhì)在腫瘤進(jìn)展促進(jìn)組織修復(fù)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。大多數(shù)的CAFs均來源于組織中駐留的成纖維細(xì)胞，這些成纖維細(xì)胞在TGF-β的作用下獲得了由靜止變成活化的狀態(tài)，而且還具有進(jìn)一步增殖和運(yùn)動(dòng)性，和更加強(qiáng)大的ECM生物合成以及ECM沉積能力。CAFs分泌一些酶，比如，賴氨酰氧化酶（LOX）和羥化酶，它們可以催化膠原蛋白向彈性蛋白以及其他ECM分子的交聯(lián)。從而通過控制腫瘤基質(zhì)的生物力學(xué)性質(zhì)，包括僵硬度、彈性和組織間液體壓力，間接影響血管生成和腫瘤血液供應(yīng)。

CAFs產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，并且是腫瘤微環(huán)境中的促血管生成因子和骨髓細(xì)胞化學(xué)引誘物的重要來源[12，18]。不同來源的CAFs分別對(duì)腫瘤的血管生成起著作用，由脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來的CAFs通過分泌促炎和促血管生成細(xì)胞因子，釋放由血管生成內(nèi)皮細(xì)胞消耗的脂肪酸來刺激腫瘤周圍血管生成。周細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來的CAFs為血管生成血管提供促有利生存條件。血管生成對(duì)于OSCC的發(fā)生發(fā)展是重要且必須的。由腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)維持血管生成，并提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以允許腫瘤細(xì)胞繁殖、侵入附近組織和轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移取決于受促血管生成因子和抗血管生成因子調(diào)控的微血管[19]。

CAFs在腫瘤中具有良好的促血管生成功能，研究[20]表明，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，把CAFs和癌細(xì)胞共同植入小鼠體內(nèi)，會(huì)增加血管生成速度，同時(shí)減少癌細(xì)胞休眠狀態(tài)進(jìn)而加速小鼠腫瘤生長(zhǎng)。CAFs分泌VEGFA、血管生成素1、堿性成纖維細(xì)胞增殖因子、TGF-β1、PDGFC、TNF-α、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等來加速血管生成。PDGFC通過進(jìn)一步刺激CAFs分泌促血管生成生長(zhǎng)因子如FGF2和骨橋蛋白來維持血管生成。CAFs分泌因子通過吸引血管ECs并從骨髓中募集單核細(xì)胞，例如通過CXCL12-CXCR4來增強(qiáng)腫瘤血管生成。

3 CAFs靶向治療

與腫瘤細(xì)胞相反，CAFs具有遺傳穩(wěn)定性并且很少發(fā)生突變，因此CAFs可以成為癌癥治療的有效靶點(diǎn)。由CAFs誘導(dǎo)的治療抵抗的機(jī)制主要有5個(gè)：①CAFs通過生長(zhǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞因子如HGF、IL-6和CXCL12的旁分泌激活EMT并維持腫瘤細(xì)胞的干性，針對(duì)該機(jī)制進(jìn)行干預(yù)可以抑制腫瘤發(fā)生的啟動(dòng)[21]。②不直接消耗腫瘤基質(zhì)，通過間接滅活CAFs實(shí)現(xiàn)ECM重塑將會(huì)達(dá)到影響癌細(xì)胞的化療敏感性[22]。③CAFs以動(dòng)態(tài)方式適應(yīng)癌細(xì)胞的代謝需求，通過操縱與CAFs相關(guān)的代謝重編程可以對(duì)抗癌癥。④最新研究發(fā)現(xiàn)，通過直接消耗CAFs來降低更多低分化腫瘤的存活率和增強(qiáng)其免疫抑制[23-24]。⑤通過抑制TME中腫瘤細(xì)胞和CAFs之間串?dāng)_的特定因素，可以有效治療腫瘤[25-26];另外，可以通過控制金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）家族的蛋白質(zhì)的表達(dá)，來自CAFs中TIMP家族的蛋白質(zhì)的表達(dá)，影響ECM和基質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)組織。TIMPs表達(dá)的缺失或減少會(huì)引起MMP功能的增加，從而達(dá)到治療腫瘤的效果。另外，研究表明，CAFs分泌的TGF-β也可以在不同的情況下抑制或促進(jìn)腫瘤發(fā)生[27]。靶向CAFs分泌的TGF-β可以有效克服腫瘤的癌細(xì)胞抗性，同時(shí)可以通過干預(yù)EGFR-TKIs降低耐藥性。

4 小結(jié)

CAFs是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，與腫瘤微環(huán)境其他細(xì)胞相互作用，可以促進(jìn)OSCC的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，在OSCC的發(fā)生發(fā)展中扮演著不可或缺的角色。TME靶向治療的主要挑戰(zhàn)是腫瘤內(nèi)細(xì)胞類型的異質(zhì)性以及癌細(xì)胞與其環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)相互作用[28-30]。CAFs具有穩(wěn)定的基因組，不含有惡性突變，針對(duì)CAFs進(jìn)行靶向干預(yù)可以有效克服上述挑戰(zhàn)。深入研究CAFs在TME的作用及其機(jī)制，可以為OSCC的干預(yù)提供新的治療策略。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Afzali P，Ward BB. Management of the neck in oral squamous cell carcinoma： background，classification，and current philosophy [J]. Oral Maxillofac Surg Clin North Am，2019，31（1）：69-84.

[2] ?Dourado MR，Guerra ENS，Salo T，et al. Prognostic value of the immunohistochemical detection of cancer-associated fibroblasts in oral cancer： A systematic review and meta-analysis [J]. J Oral Pathol Med，2018，47（5）：443-453.

[3] ?Liang LZ，Luo HJ，He QF，et al. Investigation of cancer-associated fibroblasts and p62 expression in oral cancer before and after chemotherapy [J]. J Cranio-MaxilloFac Surg，2018，46（4）：605-610.

[4] ?LeBleu VS，Kalluri R. A peek into cancer-associated fibroblasts：origins，functions and translational impact [J]. Dis Model Mech，2018，11（4）：dmm029447.

[5] ?Buchsbaum RJ，Oh SY. Breast cancer-associated fibroblasts：where we are and where we need to go [J]. Cancers （Basel），2016，8（2）：19-38.

[6] ?Weber CE，Kothari AN，Wai PY，et al. Osteopontin mediates an MZF1-TGF-beta 1-dependent transformation of mesenchymal stem cells into cancer-associated fibroblasts in breast cancer [J]. Oncogene，2015，34（37）：4821-4833.

[7] ?Atala A. Mesenchymal stem cells are recruited and activated into carcinoma-associated fibroblasts by prostate cancer microenvironment-derived TGF-beta 1 [J]. J Urol，2016，34（10）：2536-2547.

[8] ?Chiavarina B，Turtoi A. Collaborative and defensive fibroblasts in tumor progression and therapy resistance [J]. Curr Med Chem，2017，24（26）：2846-2859.

[9] ?Kuzet SE，Gaggioli C. Fibroblast activation in cancer：when seed fertilizes soil [J]. Cell Tissue Res，2016，365（3）：607-619.

[10] ?Kalluri R. The biology and function of fibroblasts in cancer [J]. Nat Rev Cancer，2016，16（9）：582-598.

[11] ?Sakamoto A，Kunou S，Shimada K，et al. Pyruvate secreted from patient-derived cancer-associated fibroblasts supports survival of primary lymphoma cells [J]. Cancer Sci，2019，110（1）：269-278.

[12] ?Dasari S，F(xiàn)ang Y，Mitra KA. Cancer associated fibroblasts：naughty neighbors that drive ovarian cancer progression [J]. Cancers （Basel），2018，10（11）：E406.

[13] ?Harper J，Sainson RC. Regulation of the anti-tumour immune response by cancer-associated fibroblasts [J]. Semin Cancer Biol，2014，25：69-77.

[14] ?Ziani L，Chouaib S，Thiery J. Alteration of the Antitumor immune Response by Cancer-Associated Fibroblasts [J]. Front Immunol，2018，9：414.

[15] ?Otomo R，Otsubo C，Matsushima-Hibiya Y，et al. TSPAN12 is a critical factor for cancer-fibroblast cell contact-mediated cancer invasion [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2014， 111（52）：18691-18696.

[16] ?Yu BB，Wu KL，Wang X，et al. Periostin secreted by cancer-associated fibroblasts promotes cancer stemness in head and neck cancer by activating protein tyrosine kinase 7 [J]. Cell Death Dis，2018，9（11）：1082.

[17] ?Wang LL，Zhang F，Cui JY，et al. CAFs enhance paclitaxel resistance by inducing EMT through the IL-6/JAK2/STAT3 pathway [J]. Oncol Rep，2018，39（5）：2081-2090.

[18] ?Kashima H，Noma K，Ohara T，et al. Cancer-associated fibroblasts （CAFs） promote the lymph node metastasis of esophageal squamous cell carcinoma [J]. Int J Cancer，2019，144（4）：828-840.

[19] ?Santi A，Kugeratski FG，Zanivan S. Cancer associated fibroblasts：the architects of stroma remodeling [J]. Proteomics，2018，18（5-6）：e1700167.

[20] ?de Palma M，Biziato D，Petrova TV. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis [J]. Nat Rev Cancer，2017，17（8）：457-474.

[21] ?Shibue T，Weinberg RA. EMT，CSCs，and drug resistance：the mechanistic link and clinical implications [J]. Nat Rev Clin Oncol，2017，14（10）：611-629.

[22] ?Luo HJ，Tu G，Liu ZM，et al. Cancer-associated fibroblasts：A multifaceted driver of breast cancer progression [J]. Cancer Lett，2015，361（1）：155-163.

[23] ?Albrengues J，Bertero T，Grasset E，et al. Epigenetic switch drives the conversion of ?fibroblasts into proinvasive cancer-associated fibroblasts [J]. Nat Commun，2015，6：10204.

[24] ?Ishii N，Araki K，Yokobori T，et al. Conophylline suppresses pancreatic cancer desmoplasia and cancer-promoting cytokines produced by cancer-associated fibroblasts [J]. Cancer Sci，2019，110（1）：334-344.

[25] ?Tanaka K，Miyata H，Sugimura K，et al. miR-27 is associated with chemoresistance in esophageal cancer through transformation of normal fibroblasts to cancer-associated fibroblasts [J]. Carcinogenesis，2015，36（8）：894-903.

[26] ?Peng C，Zou X，Xia W，et al. Integrin alpha- beta 6 plays an bi-directional regulation role between colon cancer cells and cancer-associated fibroblasts [J]. Biosci Rep，2018，38（6）：BSR20180243.

[27] ?Wu XF，Ruan L，Yang Y，et al. Analysis of gene expression changes associated with human carcinoma-associated fibroblasts in non-small cell lung carcinoma [J]. Biol Res，2017，50 （1）：6.

[28] ?Hirata E，Girotti MR，Viros A，et al. Intravital imaging reveals how BRAF inhibition generates drug-tolerant microenvironments with high integrin beta 1/FAK signaling [J]. Cancer Cell，2015，27（4）：574-588.

[29] ?Mezawa Y，Orimo A. The roles of tumor and metastasis-promoting carcinoma-associated fibroblasts in human carcinomas [J]. Cell Tissue Res，2016，365（3）：675-689.

[30] ?Gascard P，Tlsty TD. Carcinoma-associated fibroblasts：orchestrating the composition of malignancy [J]. Genes Dev，2016，30（9）：1002-1019.

（收稿日期：2018-11-30 ?本文編輯：蘇 ? 暢）