肖緯宇　吳格怡　劉洪　彭文劍

【摘要】 目的：觀察貝伐珠單抗用于治療非小細胞癌（NSCLC）的臨床效果及治療后腫瘤標志物的變化。方法：選擇2016年8月-2018年8月筆者所在醫(yī)院腫瘤科、呼吸內(nèi)科收治的NSCLC患者60例，隨機分為觀察組和對照組，各30例，對照組予以培美曲塞、順鉑化療，療程為3個化療周期，每個化療周期為21 d;觀察組在對照組化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，療程相同。比較兩組血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，生活質(zhì)量評分，不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組患者VEGF、CEA、NSE水平均較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后觀察組患者生活質(zhì)量評分在疼痛、食欲、呼吸困難、疲勞方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：貝伐珠單抗治療NSCLC可使患者腫瘤指標下降，療效確切且不增加患者化療毒副作用，應(yīng)作為新一代抗血管腫瘤藥物作為一線應(yīng)用，以為患者帶來更大獲益。

【關(guān)鍵詞】 貝伐珠單抗; 非小細胞癌; 腫瘤標志物; 抗血管生成

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.16.024 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）16-00-02

非小細胞癌（NSCLC）發(fā)病率高且呈逐年上升趨勢。常規(guī)的化療方案以順鉑、紫杉醇、培美曲塞等藥物為主，其療效并不令人滿意，同時存在一定的毒副作用[1]?？寡苌伤幬锸墙晷律囊环N抗癌藥物，可抑制血管生長，用于靜脈滴注或胸腔內(nèi)注入化療[2]。本研究擬在常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上加用抗血管生成藥物貝伐珠單抗治療，觀察其對NSCLC的療效、不良反應(yīng)及對腫瘤標志物等指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月-2018年8月筆者所在醫(yī)院腫瘤科、呼吸內(nèi)科收治的NSCLC患者60例。所有患者均經(jīng)支氣管鏡、胸腔鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢取得病理標本確診為NSCLC。納入標準：（1）經(jīng)病理學診斷符合NSCLC診斷標準;（2）生活質(zhì)量評分（Karnofsky評分）>50分，且預(yù)計生存時間>3個月[3];（3）血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、肺通氣功能檢查等無嚴重異常，未合并心、肺、腎、血液系統(tǒng)等重大疾患，符合化療常規(guī)標準;（4）入選前未曾進行過化療，愿意堅持完成全部療程的治療患者。排除標準：（1）合并有其他部位腫瘤;（2）正在進行其他藥物治療并有可能影響化療藥物療效;（3）中途自動退出患者;（4）精神病患者。按隨機原則分為觀察組30例和對照組30例。觀察組中男18例，女12例;其中鱗癌16例，腺癌12例，大細胞癌2例;平均年齡（66.3±11.9）歲。對照組中男17例，女13例;其中鱗癌17例，腺癌11例，大細胞癌2例;平均年齡（68.1±12.2）歲。兩組患者性別、年齡、癌癥類別、并發(fā)癥、吸煙史、家族史等一般資料比較，差別均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。本研究經(jīng)筆者所在醫(yī)院醫(yī)學倫理會研究討論批準開展，符合醫(yī)學倫理研究標準。

1.2 方法

療程為3個化療周期，每個化療周期為21 d。對照組給予靜脈注射培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，培美曲塞（山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20080249）每天用藥劑量為500 mg/m2，順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20040813）每天用藥劑量為75 mg/m2，治療時間為3 d。觀察組在原對照組化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療，貝伐珠單抗（生產(chǎn)企業(yè)：Roche Diagnostics GmbH公司，注冊證號：S20170035，劑型：100 mg/4 ml），每天用藥劑量為7.5 mg/kg，首次靜脈滴注時間>90 min，治療時間為3 d。以上用藥3 d為1個療程，下次應(yīng)用相同藥物治療時間為間隔21 d，如此循環(huán)治療3個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 腫瘤標志物觀察 分別于治療前及治療3個化療周期后檢測患者的VEGF、CEA及NSE水平，比較治療后改善狀況。

1.3.2 生活質(zhì)量評分 用EORTC QLQ-C30生活質(zhì)量評價標準進行評分，評價內(nèi)容包括：情緒，認知，疼痛，食欲下降，呼吸困難，疲勞[4]。得分越高，生活質(zhì)量越差。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 分別統(tǒng)計患者的發(fā)熱、嘔吐、胸痛、骨髓抑制例數(shù)，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VEGF、CEA和NSE水平比較

觀察組治療后VEGF、CEA分別為（96.4±18.8）ng/ml和（14.2±3.5）ng/ml，較對照組的（176.4±33.3）、（24.2±6.4）ng/ml更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療后NSE為（46.0±7.8）ng/ml，低于對照組的（68.0±9.1）ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者EORTC QLQ-C30生活質(zhì)量評分比較

治療后，觀察組患者EORTC QLQ-C30生活質(zhì)量評分在疼痛、食欲、呼吸困難、疲勞方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組共發(fā)生發(fā)熱1例，嘔吐1例，胸痛1例，骨髓抑制0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%;對照組發(fā)熱3例，嘔吐2例，胸痛2例，骨髓抑制1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

NSCLC的治療方案在腫瘤化療的發(fā)展中進展緩慢，其化療藥物雖然可根據(jù)個體化進行局部調(diào)整，但收效甚微。而VEGF又是在NSCLC腫瘤生長和侵襲全過程中最主導的細胞因子[5-7]。靶向藥物的誕生讓NSCLC治療又燃起了希望。貝伐珠單抗是其中一種新生的抗腫瘤藥物，目前已成為NSCLC中廣泛應(yīng)用的抗VEGF靶向藥物[8]，并被證實為首個可延長晚期NSCLC生存期的血管生成抑制藥[9]。除了應(yīng)用于肺部腫瘤，還廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌、卵巢癌等腫瘤的治療[10]。

NSCLC的腫瘤生長必須依靠血管生成為實現(xiàn)，其生成、侵犯、轉(zhuǎn)移是一種受多種方式及多種因子調(diào)控的過程[11]。其中包括成纖維細胞因子，VEGF及其受體VEGFR等。而其主因，也是研究最多的仍是在NSCLC中高表達的VEGF及VEGFR。其代表藥貝伐珠單抗則是熱點之一[12]。

在NSCLC的治療中主要通過與VEGF受體結(jié)合，減少腫瘤新生血管的生成及減少胸腔積液的滲出[13]。VEGFA在腫瘤血管上的結(jié)合位點有2個，分別為VEGFR1和VEGFR2。而VEGFR2在介導血管的生成，內(nèi)皮細胞增殖及其通透性。VEGFA與VEGFR2結(jié)合后導致一系列下游通路的激活[14]。貝伐珠單抗則可以阻斷其結(jié)合而發(fā)揮作用。

本研究顯示，用藥后VEGF、CEA和NSE的水平均有下降，且觀察組低于對照組，觀察組患者的生活質(zhì)量評分在疼痛、食欲、呼吸困難、疲勞方面均優(yōu)于對照組。歸因于貝伐珠單抗的抗血管作用。甚至在化療過程中的一些不良反應(yīng)均可以減輕。因此，貝伐珠單抗在NSCLC中的應(yīng)用是安全有效的，是一種全新的治療方法。

參考文獻

[1]楊震，劉萍萍，李薇，等.貝伐單抗單藥腔內(nèi)灌注治療難治性惡性胸腹腔積液臨床觀察[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（6）：1175-1176.

[2]遲晶，白陽，陳虹.貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（13）：1175-1181.

[3]康歡榮，蔣建，杜楠.腔內(nèi)熱灌注聯(lián)合貝伐珠單抗治療惡性胸腹腔積液的療效觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2014，19（4）：350-353.

[4]陳雷，夏書月.貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的效果和安全性[J].上海交通大學學報：醫(yī)學版，2015，35（8）：1194-1198.

[5] Bradshaw M，Mansfield A，Peikert T.The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis，diagnosis and treatment of malignant pleural effusion[J].Curr Oncol Rep，2013，15（3）：207-216.

[6] ZANG J，HU Y，XU X，et al.Elevated serum levels of vascular endothelial growth factor predict a poor prognosis of platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancer[J].Onco Targets Ther，2017，10：409-415.

[7] Popper H H.Progression and metastasis of lung cancer[J].Cancer Metastasis Rev，2016，35（1）：75-91.

[8]馮佳，宋啟斌，彭敏.抗血管生成治療在晚期非小細胞肺癌中的研究進展[J].腫瘤學雜志，2018，24（7）：655-659.

[9]周振興，宋軍民，陳姬華，等.貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進[J].藥學進展，2015，39（7）：525-532.

[10]耿海云.VEGF/VEGFR信號通路抑制劑療效預(yù)測的研究進展[J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（9）：842-849.

[11]陶虹，唐俊舫，朱允中，等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2016，16（7）：1289-1294.

[12]石薈，白沖.晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國呼吸領(lǐng)域?qū)＜夜沧R解讀（2016年版）[J].中國實用內(nèi)科雜志，2017，32（2）：127-131.

[13]仝夢婷，潘宏銘，李達.小細胞肺癌抗血管生成治療的研究進展[J].腫瘤學雜志，2017，23（9）：749-753.

[14]陳瑤，盧宏達.NSCLC相關(guān)的惡性胸腔積液中VEGF表達及臨床意義研究進展[J].江漢大學學報：自然科學版，2018，46（1）：87-96.

（收稿日期：2019-01-11） （本文編輯：桑茹南）