朱家德，王海蘋，鄧隆，宋武，蔣鑫，劉盛，宋云虎，杜娟，陳伊

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）可繼發(fā)于急性肺栓塞患者抗凝溶栓不徹底，約5%左右急性肺栓塞患者在1～2年內(nèi)進(jìn)展為CTEPH[1-2]。美國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)研究提示CTEPH的人群發(fā)病率約為0.1%[3]。診斷為CTEPH的患者若不進(jìn)行治療干預(yù)，3年生存率僅為10%左右[4]。肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)（PTE）是治療CTEPH患者的最佳治療方式[5]，能顯著改善這類患者的血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果[6-7]、活動(dòng)耐量，從而延長(zhǎng)患者預(yù)期壽命[8-10]。術(shù)后肺動(dòng)脈壓力阻力改善情況是影響PTE遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素[6,11-13]。然而，PTE的推廣在國(guó)內(nèi)仍十分緩慢，僅有極少數(shù)中心開展此類手術(shù)，本研究旨在總結(jié)本中心PTE結(jié)果，分析肺血栓殘存程度對(duì)術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)的影響，探討總結(jié)影響肺血栓殘存程度的可能危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 入組人群與數(shù)據(jù)收集

自1997年1月至2017年12月共181例診斷為CTEPH的患者于本中心接受PTE，其中87例患者手術(shù)前后CT及右心導(dǎo)管檢查進(jìn)行了完整全面記錄，納入本研究。手術(shù)前后CT結(jié)果主要記錄提示阻塞病變的肺段數(shù)目，右心導(dǎo)管記錄參數(shù)包括肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力及心排量等。

1.2 肺血栓殘存程度對(duì)手術(shù)效果的影響及其影響因素

肺血栓殘存程度通過術(shù)后CT復(fù)查提示殘存堵塞肺段數(shù)決定，術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)越多，提示肺血栓殘存越多。分析統(tǒng)計(jì)不同殘存堵塞肺段數(shù)下肺動(dòng)脈壓力阻力變化情況，包括不同殘存堵塞肺段數(shù)下的肺動(dòng)脈收縮壓、肺血管阻力變化值（肺動(dòng)脈壓力阻力變化值=術(shù)前右心導(dǎo)管提示壓力阻力值-恢復(fù)室末次右心導(dǎo)管顯示壓力阻力值）。

先根據(jù)術(shù)后CT提示殘存堵塞肺段數(shù)將患者分為0～2段組、3～4段組、5～6段組和7～8段組；再根據(jù)ANOVA方差分析比較不同殘存堵塞肺段數(shù)的患者血流動(dòng)力學(xué)變化的差別，通過Post-Hoc Bonferroni分析得到出現(xiàn)明顯血流動(dòng)力學(xué)變化差異的殘存堵塞肺段數(shù)臨界值，殘存堵塞肺段數(shù)在臨界值及以內(nèi)的能夠獲得最大血流動(dòng)力學(xué)變化者定義為肺血栓殘存理想組，殘存堵塞肺段數(shù)在臨界值以上定義為肺血栓殘存過多組。比較肺血栓殘存過多組及肺血栓殘存理想組間術(shù)后三尖瓣反流、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率之間的差別。

肺血栓殘存過多組為陽性終點(diǎn)事件，將性別、年齡、術(shù)中病理結(jié)果等14項(xiàng)結(jié)果納入危險(xiǎn)因素分析，以找出可能影響肺血栓殘存分組的影響因素，單因素檢驗(yàn)結(jié)果提示P＜0.05的危險(xiǎn)因素均納入多因素分析，以確定影響肺血栓殘存分組的最終影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

連續(xù)性變量表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量以具體數(shù)字表示。配對(duì)相關(guān)樣本行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)明確手術(shù)前后改善情況，相互獨(dú)立樣本間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量比較行卡方檢驗(yàn)。所有提示P＜0.05的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Logistic回歸分析計(jì)算可能影響終點(diǎn)事件的影響因素，統(tǒng)計(jì)各影響因素的危險(xiǎn)比值比及P值，單因素分析中提示P＜0.05的影響因素均納入多因素分析中，以確定對(duì)終點(diǎn)事件發(fā)生最可能的獨(dú)立影響因素。

2 結(jié)果

2.1 87例患者臨床基本資料（表1）

87例患者術(shù)前抗凝治療情況為56例（64.4% ）患者常規(guī)服用華法林治療，19例（21.8%）患者口服新型口服抗凝藥物治療，另外12例（13.8% ）患者術(shù)前無明確抗凝藥物治療史?？诜A法林治療患者入院第1天內(nèi)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為1.56±0.45。超聲心動(dòng)圖檢查提示右心室前后徑為（35.33±9.66）mm，42例（48.3% ）患者合并中量及以上三尖瓣反流。

表1 87例患者臨床基本資料 （）

表1 87例患者臨床基本資料 （）

注：INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；RVD：右心室前后徑。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 數(shù)值男性[例(%)]64(73.6)年齡(歲) 47.31±12.30 NYHA心功能分級(jí)[例(%)]Ⅰ級(jí) 0(0)Ⅱ級(jí) 23(26.4)Ⅲ級(jí) 52(59.8)Ⅳ級(jí) 12(13.8)病史(月) 55.41±56.42合并深靜脈血栓疾病[例(%)]48(55.2)合并自身免疫疾病[例(%)]9 (10.3)術(shù)前抗凝治療情況[例(%)]華法林 56(64.4)新型口服抗凝藥 19(21.8)血液學(xué)檢查INR 1.56±0.45 D-二聚體(mg/L) 0.95±1.25 NT-proBNP (pg/ml) 1 544.02±1 455.98超聲心動(dòng)圖結(jié)果LVEDD (mm) 39.89±7.66 LVEF (%) 66.68±10.17 RVD (mm) 35.33±9.66三尖瓣反流中量及以上[例(%)]42(48.3)超聲預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓(mmHg) 91.25±26.22 6分鐘步行距離(m) 371.85±83.82

2.2 87例患者手術(shù)結(jié)果

87例接受肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)患者中18例（20.7%）于深低溫間斷低流量下手術(shù)，69例（79.3%）于深低溫停循環(huán)下手術(shù)治療，平均停循環(huán)時(shí)間（40.49±16.04）min，平均體外循環(huán)時(shí)間（229.96±60.36）min，術(shù)后平均呼吸機(jī)使用時(shí)間（106.31±136.30）h，術(shù)后恢復(fù)室停留時(shí)間（7.14±7.58）d，術(shù)后住院天數(shù)（16.61±9.35）d。血流動(dòng)力學(xué)改善明顯，肺動(dòng)脈收縮壓從（86.22±20.17）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 降低 至（42.60±16.83）mmHg，肺 動(dòng) 脈 平 均 壓 從（50.06±11.82）mmHg降低至（25.62±9.65）mmHg，肺 血 管 阻 力 從（868.30±394.85） dyn/（s·cm5）降低 至（388.54±317.04） dyn/（s·cm5），超 聲 心 動(dòng)圖提示右心室前后徑從（35.33±9.66）mm降低至（25.23±5.36）mm，三尖瓣反流程度明顯改善[中量以下/中量及以上：術(shù)前45例（51.7%）/42例（48.3%） vs 術(shù)后81例（93.1%）/6例（6.9%），P＜0.01]。

2.3 術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)與血流動(dòng)力學(xué)情況

87例患者中1例（1.1%）因圍術(shù)期死亡未行術(shù)后CT檢查，其余86例（98.9%）均于術(shù)后2周內(nèi)復(fù)查肺血管CT及右心導(dǎo)管檢查。CT提示殘存堵塞肺段數(shù)情況：0、1、2、3、4、5、6、7、8段分別為34、15、17、3、4、3、5、2、3例患者。

不同肺段的肺血管阻力變化、肺動(dòng)脈收縮壓情況見圖1、2。Anova檢驗(yàn)結(jié)果提示9組間肺動(dòng)脈阻力壓力情況存在明顯差異（P＜0.05）。隨著殘存堵塞肺段數(shù)增加，肺動(dòng)脈壓力阻力變化值逐漸降低，即術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)越多，肺動(dòng)脈壓力阻力改善值越低。

圖1 肺血管阻力變化情況分布

圖2 肺動(dòng)脈收縮壓變化情況分布

根據(jù)術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)將86例患者分為4組：0～2段組（n=66）、3～4段組（n=7）、5～6段組（n=8）和7～8段組（n=5）。ANOVA檢驗(yàn)提示4組間肺動(dòng)脈壓力阻力變化值仍存在明顯差異（P＜0.05）；Post-hoc Bonferroni檢驗(yàn)結(jié)果提示3～4段組、5～6段組和7～8段組在術(shù)后肺動(dòng)脈收縮壓變化值及肺血管阻力變化值方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；3～4段組、5～6段組和7～8段組與0～2段組間差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），具體見表2。即殘存阻塞肺段數(shù)為0～2段的患者為肺血栓殘存理想組（n=66,76.7%，66/86），3～4段組、5～6段組和7～8段組即殘存阻塞肺段數(shù)在≥3段患者為肺血栓殘存過多組（n=20，23.3%，20/86）。

表2 4組不同術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)患者術(shù)后肺動(dòng)脈收縮壓變化值及肺血管阻力變化值比較（）

表2 4組不同術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)患者術(shù)后肺動(dòng)脈收縮壓變化值及肺血管阻力變化值比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa。與0～2段組比*P＜0.05

術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù) 術(shù)后肺動(dòng)脈收縮壓變化值(mmHg) 術(shù)后肺血管阻力變化值[dyn/(s·cm5)]0～2段組(n=66) 49.61±21.11 541.94±342.64 3～4段組(n=7) 38.00±14.71* 338.75±360.73*5～6段組(n=8) 17.13±20.36* 271.37±560.61*7～8段組(n=5) 16.00±14.70* 189.85±281.53*P值 0.000 0.040

2.4 肺血栓殘存分組對(duì)手術(shù)結(jié)果的影響（表3）

87例接受PTE患者術(shù)后僅1例（1.1%）因反復(fù)肺部感染、感染性膿毒血癥及惡性心律失常死亡。32例（36.8%）患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥。86例存活患者中嚴(yán)重肺部相關(guān)并發(fā)癥包括灌注肺和（或）肺動(dòng)脈高壓危象3例（3.5%），術(shù)后并發(fā)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥15例（17.4%），肺部感染7例（8.1%），二次開胸5例（5.8%），體外膜肺置入2例（2.3%），體外透析治療1例（1.2%），氣管切開4例（4.7%），心包積液3例（3.5%）。肺血栓殘存過多組較肺血栓殘存理想組術(shù)后肺動(dòng)脈壓力阻力明顯升高，術(shù)后三尖瓣反流改善情況明顯較差，術(shù)后住院時(shí)間明顯更長(zhǎng)（P均＜0.05）。

2.5 可能影響肺血栓殘存分組的影響因素（表4）

以患者術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)屬于肺血栓殘存過多組為影響因素分析的終點(diǎn)事件，將患者術(shù)前病史時(shí)間、性別、年齡等情況納入Logistic影響因素分析以得到影響患者肺血栓殘存分組的影響因素。單因素分析提示手術(shù)年份（OR=0.905，95%CI：0.825～0.994，P=0.037）及術(shù)前合并深靜脈血栓性疾病患者（OR=0.261，95%CI：0.089～0.768，P=0.015）是影響肺血栓殘存程度的主要保護(hù)性因素。多因素危險(xiǎn)因素分析結(jié)果提示術(shù)前合并深靜脈血栓性疾病患者為影響剝脫肺血栓殘存分組的主要保護(hù)性影響因素（OR=0.289，95%CI：0.096～0.868，P=0.027）。

表3 肺血栓殘存分組的術(shù)后結(jié)果比較（）

表3 肺血栓殘存分組的術(shù)后結(jié)果比較（）

注：預(yù)后不良是指術(shù)后發(fā)生灌注肺、肺高壓危象或因心功能不全、腎衰竭等原因需進(jìn)行體外膜肺、血液透析治療的患者。1 mmHg=0.133 kPa

術(shù)后肺動(dòng)脈收縮壓 (mmHg) 37.76±13.29 56.40±19.08 0.000術(shù)后肺動(dòng)脈平均壓 (mmHg) 22.92±7.91 32.95±10.64 0.000術(shù)后肺血管阻力[dyn/ (s·cm5)]322.92±265.27 599.36±388.57 0.006術(shù)后右心室前后徑 (mm) 24.85±5.55 26.58±4.15 0.212術(shù)后三尖瓣反流情況[例 (%)]0.021少量以下 41 (62.1 ) 7 (35.0)少量及少中量 23 (34.8) 9 (45.0)中量及以上 2 (3.0) 4 (20.0)預(yù)后不良[例 (%)]3 (4.5) 1 (5.0) 1.000呼吸機(jī)使用時(shí)間 (h) 91.80±109.11 132.14±181.32 0.290重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間 (d) 6.97±5.44 8.90±11.19 0.309術(shù)后住院時(shí)間 (d) 15.25±8.41 20.45±11.16 0.029

表4 肺血栓殘存分組的單因素分析影響因素

3 討論

近年來本中心PTE圍術(shù)期療效逐漸接近國(guó)際頂級(jí)水平[14]。本中心手術(shù)入路為左右肺動(dòng)脈縱行切口，切口遠(yuǎn)端至雙側(cè)肺門附近。位于主干、肺葉動(dòng)脈內(nèi)的血栓及增厚內(nèi)膜能在手術(shù)中徹底清除，位于肺段水平的殘存堵塞肺段數(shù)是影響術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)改善的關(guān)鍵因素。圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心為開展PTE全球最大單中心，該中心總結(jié)其手術(shù)要點(diǎn)主要包括以下三個(gè)方面[15]：（1）建立正確的剝脫層面；（2）深低聞停循環(huán)下進(jìn)行手術(shù)；（3）雙側(cè)剝脫，必須剝脫到鼠尾狀末端即亞段以遠(yuǎn)水平。值得注意的是，即使進(jìn)行了徹底的PTE，術(shù)后仍有肺動(dòng)脈血栓再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在段水平動(dòng)脈位置，由于其管徑較細(xì)而通過血流較少，容易出現(xiàn)再發(fā)性血栓栓塞。本中心于術(shù)后當(dāng)天開始常規(guī)予以肝素泵入抗凝治療，維持活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）在55～65 s之間。術(shù)后第1天開始使用華法林，維持INR 2.0～3.0，待INR達(dá)標(biāo)后可停用肝素治療。期間連續(xù)監(jiān)測(cè)D-二聚體水平。綜上所述，充分的術(shù)中剝脫及術(shù)后抗凝，是保證PTE徹底程度的關(guān)鍵所在。

PTE通過剝脫肺動(dòng)脈內(nèi)血栓及增厚內(nèi)膜，增加肺動(dòng)脈灌注面積而降低肺動(dòng)脈壓力阻力，因此，徹底的PTE是取得理想血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果的直接前提。由于肺段動(dòng)脈開口位于較深水平，暴露十分困難，因此很難保證一次性剝脫所有肺段動(dòng)脈，本研究通過術(shù)后CT對(duì)肺段血管的重建，統(tǒng)計(jì)86例患者術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)以評(píng)價(jià)手術(shù)剝脫效果，其中僅34例（39.5% ）患者術(shù)后所有肺段動(dòng)脈通暢無堵塞，66例（76.7%）患者術(shù)后殘存肺段數(shù)在0～2段，20例（23.3%）患者術(shù)后殘存肺段數(shù)在2個(gè)以上，根據(jù)本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果，術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)在0～2段時(shí)能取得最佳的血流動(dòng)力學(xué)改善，因此術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)在2段及以下為徹底的PTE標(biāo)志。本中心約有76.7%的患者獲得了徹底剝脫。

本研究發(fā)現(xiàn)肺血栓殘存分組是決定術(shù)后肺動(dòng)脈壓力阻力的關(guān)鍵因素，肺血栓殘存理想組術(shù)后的肺動(dòng)脈壓力阻力水平明顯低于肺血栓殘存過多組。術(shù)后肺動(dòng)脈壓力阻力改善情況是決定PTE后遠(yuǎn)期療效及圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素[12,16]。影響術(shù)后肺動(dòng)脈壓力阻力變化的主要因素包括女性患者[17]、術(shù)中病理加州大學(xué)圣地醫(yī)學(xué)中心（UCSD）分型[13]、是否合并慢性阻塞性肺疾病[18]、是否合并自身免疫病[19]等。同時(shí)，本研究結(jié)果提示肺血栓殘存量亦可明顯影響術(shù)后三尖瓣反流情況及術(shù)后住院時(shí)間。因此，對(duì)于術(shù)中未能進(jìn)行徹底剝脫的患者，必要時(shí)可于術(shù)中同期行三尖瓣成形術(shù)，有研究報(bào)道術(shù)后三尖瓣反流的存在會(huì)大幅度增加術(shù)后心房顫動(dòng)和持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生概率[20]，而三尖瓣成型可降低術(shù)后三尖瓣殘余分流概率并減少術(shù)后持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生的可能[21]。術(shù)中未能徹底剝脫導(dǎo)致術(shù)后肺血栓殘存過多的患者術(shù)后應(yīng)常規(guī)服用肺動(dòng)脈靶向藥物治療，以進(jìn)一步降低肺動(dòng)脈壓力阻力[22-23]，密切隨訪期右心導(dǎo)管結(jié)果，對(duì)于肺動(dòng)脈壓力阻力持續(xù)不緩解甚至合并遠(yuǎn)期心功能改善不佳的患者，必要時(shí)予以球囊擴(kuò)張治療[24-25]。

本研究未發(fā)現(xiàn)外周型病變?yōu)榉窝埓孢^多的可能危險(xiǎn)因素，這可能是由于本研究中僅有11例患者（12.6% ）為外周型病變。根據(jù)本研究危險(xiǎn)因素分析結(jié)果，手術(shù)年份與深靜脈血栓病史為影響患者肺血栓殘存量的主要影響因素，隨著手術(shù)年份的延長(zhǎng)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，越能對(duì)患者進(jìn)行充分的剝脫手術(shù)，然而，目前國(guó)際上尚無文章報(bào)道合并深靜脈血栓為影響手術(shù)肺血栓殘存量的影響因素，本研究多因素分析亦提示合并深靜脈血栓病史為手術(shù)剝脫效果的獨(dú)立保護(hù)性影響因素，這可能一方面是因?yàn)閲?guó)外相關(guān)研究未將深靜脈血栓病史納入危險(xiǎn)因素分析，另一方面，深靜脈血栓性來源的肺動(dòng)脈栓塞可能與肺動(dòng)脈內(nèi)原發(fā)性形成的血栓在病理機(jī)制上有所不同，從而導(dǎo)致二者在剝脫難度上有所不同，且來源于深靜脈系統(tǒng)血栓直徑較大，往往多隨血液循環(huán)停留在肺動(dòng)脈近端管徑較粗位置利于術(shù)中剝脫。此外，非深靜脈血栓來源的肺動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的患者可能在剝脫后肺段水平更容易出現(xiàn)再發(fā)性血栓形成，然而，其具體原因尚需進(jìn)一步探討。

結(jié)語: 肺血栓殘存分組是決定術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)改善的直接影響因素，術(shù)后殘存堵塞肺段數(shù)在2個(gè)及以內(nèi)為取得最佳血流動(dòng)力學(xué)改善結(jié)果的理想肺血栓殘存水平。影響肺血栓殘存量的主要因素包括手術(shù)年份及術(shù)前是否合并深靜脈血栓病史。其中術(shù)前合并深靜脈血栓病史的患者術(shù)后更容易取得理想的肺血栓殘存水平。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突