血栓彈力圖在急性期腦梗死患者抗血小板藥物中的應(yīng)用

李云云 屈洪黨

摘要：急性缺血性腦卒中（即急性腦梗死）是最常見(jiàn)的腦卒中類型，占全部腦卒中的比例約為60%～ 80%。[1]我們當(dāng)前面臨的重大問(wèn)題對(duì)于急性期腦梗死要如何預(yù)防與治療。盡早使用抗血小板聚集藥物是對(duì)于缺血性腦卒中的治療達(dá)成的共識(shí)，但是對(duì)于藥物的選擇及劑量尚無(wú)統(tǒng)一定論，還有部分患者存在抵抗現(xiàn)象，本文旨在通過(guò)血栓彈力圖檢測(cè)急性期腦梗死患者使用阿司匹林、氯吡格雷單藥及二者聯(lián)合對(duì)血小板的抑制率，從而為臨床提供用藥依據(jù)。

關(guān)鍵詞：急性腦梗死；血栓彈力圖；綜述

【中圖分類號(hào)】322.85 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2107-2306（2019）02-139-03

隨著社會(huì)的發(fā)展，人口老齡化，腦血管病對(duì)中老年人健康和生命危害逐漸加重。其中急性期腦梗死有著高致殘率，對(duì)急性期腦梗死應(yīng)早診斷早治療，除靜脈溶栓及一般治療外，應(yīng)盡早應(yīng)用抗血小板藥物，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分患者規(guī)律應(yīng)有抗血小板藥物后癥狀仍反復(fù)[2]，這要求我們對(duì)抗血小板藥物的療效做出評(píng)價(jià)，從而對(duì)不同的患者作出最適合的選擇。目前檢測(cè)抗血小板藥物的實(shí)驗(yàn)室方法較常用的有光透射血小板聚集法（比濁法） 、血小板功能分析系統(tǒng)、血栓彈力圖（ TEG）法等。有臨床研究[3-5]顯示，TEG 法操作快捷簡(jiǎn)便，在敏感性好，其特異性和重復(fù)性上也占有優(yōu)勢(shì)，在臨床上使用較為廣泛[6]。本文通過(guò)采用 TEG 法，分析急性期腦梗死患者口服阿司匹林、氯吡格雷單藥和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（ 雙聯(lián)抗血小板） 治療后血小板抑制率的差異，以評(píng)價(jià)療效，從而為臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 TEG的發(fā)展

血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）分析儀于1948年由Harter發(fā)明，是一種監(jiān)測(cè)血液凝固狀態(tài)的方法，可以動(dòng)態(tài)的觀察凝血、血栓的形成以及纖溶等過(guò)程[7]。其由三部分組成，分別是反應(yīng)杯、自由懸針及扭力絲。反應(yīng)杯主要是固定頻率、角度旋轉(zhuǎn)，在其旋轉(zhuǎn)過(guò)程中，纖維蛋白可以在杯壁與扭力絲之間發(fā)生反應(yīng)。凝血發(fā)生時(shí)，血凝塊逐漸成形，通過(guò)自由懸針和扭力絲將血凝塊阻抗的變化記錄到電腦上，并與時(shí)間相對(duì)應(yīng)，在此基礎(chǔ)上繪制圖像，即成為TEG[8]。通過(guò)加入不同的血小板激活劑，可以計(jì)算出血小板抑制率，以此繪制出血小板圖，從而評(píng)估抗血小板藥物的療效。TEG儀主要參數(shù)有反應(yīng)時(shí)間（R）、凝血最終高強(qiáng)度（MA）、凝血形成速率（α）、血凝塊形成時(shí)間（ K）等。在近幾十年的歷程中，TEG早期主要用于器官移植，指導(dǎo)臨床輸血[9]等，現(xiàn)于我國(guó)的應(yīng)用范圍越來(lái)越多，如可用于監(jiān)測(cè)冠心病病情和指導(dǎo)疾病治療[10]、評(píng)估抗血小板藥物療效等，現(xiàn)絕大部分醫(yī)院已展開(kāi)此檢查。

2監(jiān)測(cè)阿司匹林發(fā)揮作用

阿司匹林治療急性期腦梗死的效果較好，現(xiàn)作為常用的抗血小板聚集藥物。其作用機(jī)制主要是通過(guò)乙?；h(huán)氧化酶-1（COX-1）中的第529位絲氨酸的羥基，阻擋花生四烯酸與其活性位點(diǎn)的結(jié)合，以此阻礙血栓烷A 2（TXA2）的形成[11]，在此基礎(chǔ)上減少血小板聚集，同時(shí)阿司匹林在初期作為解熱鎮(zhèn)痛藥還具有抑制炎癥以及其他如抗氧化、抗自由基等作用。所以在急性腦梗死患者發(fā)病后早期給予阿司匹林，能對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制，在一定程度上降低病殘率。但是，臨床研究表明，阿司匹林雖可有效治療腦梗死，但部分患者服用阿司匹林后仍會(huì)再發(fā)急性心腦血管事件，臨床上稱之為阿司匹林抵抗（aspirin resistant，AR），也可稱為阿司匹林無(wú)應(yīng)答。AR 包括兩個(gè)方面，其一是服用阿司匹林無(wú)法預(yù)防急性心腦血管疾病的發(fā)生，可稱之為臨床阿司匹林抵抗；其二是阿司匹林無(wú)法發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，稱之為生化阿司匹林抵抗[12-13]。部分臨床醫(yī)師用阿司匹林治療急性期腦梗死患者時(shí)，考慮不到阿司匹林抵抗?；颊叱霈F(xiàn)AR 時(shí)藥物發(fā)揮不出抗血小板作用，易再發(fā)急性腦血管病，造成生命危險(xiǎn)，因而評(píng)估阿司匹林能否發(fā)揮作用極其重要。若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)阿司匹林反應(yīng)低下時(shí)，需及時(shí)調(diào)整藥物劑量或者更改為其他抗血小板藥物，例如氯吡格雷等。血栓彈力圖評(píng)估阿司匹林療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：AA途徑血小板抑制率≥75%為抑制明顯； 50% ～74%為起效； <50%為抑制效果不良或不敏感。陳勇，陳道文等研究采用血栓彈力圖檢測(cè)血小板抑制率，以此評(píng)價(jià)腦梗死患者在單獨(dú)口服阿司匹林或者氯吡格雷單藥及其聯(lián)合二者抗血小板治療的作用，其研究結(jié)果表明服用阿司匹林單藥可以發(fā)揮明顯的抗血小板聚集作用，而服用雙抗者效果更佳。[2]

3監(jiān)測(cè)氯吡格雷發(fā)揮作用

氯吡格雷現(xiàn)下作為一種新型抗血小板聚集藥物的代表，其本身不具有抗血小板作用，其發(fā)揮藥理作用需要肝臟細(xì)胞色素P450代謝后才能發(fā)揮抗血小板聚集作用。人體中血小板ADP受體屬于P2型，有P2Y12和P2Y1兩種，氯吡格雷為ADP的P2Y12受體拮抗劑[14]。氯吡格雷的作用機(jī)制是可通過(guò)其代謝產(chǎn)物與血小板的P2Y12受體結(jié)合，達(dá)到其抑制血小板聚集的作用，同時(shí)還可以阻礙由 ADP 引起的血小板活化，抑制其他激動(dòng)劑引起的血小板聚集，以此達(dá)到減少血栓形成的目的[15]，現(xiàn)下氯吡格雷主要應(yīng)用于腦梗死患者及預(yù)防 PCI 術(shù)后的血栓事件中。但在臨床中同樣的發(fā)現(xiàn)了氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，當(dāng)醫(yī)師給予常規(guī)治療劑量時(shí)，約有4%—30%的患者出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象[16]。但氯吡格雷的“抵抗性”依據(jù)檢測(cè)方法的不同可能會(huì)有差異，部分認(rèn)為氯吡格雷抵抗所占比例約為5%～ 43%。若患者存在氯吡格雷抵抗，其臨床預(yù)后不如敏感者，也更易發(fā)生不良事件。所以這要求我們?cè)u(píng)估氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制情況，血栓彈力圖（ TEG） 可以滿足這一要求。血栓彈力圖評(píng)估氯吡格雷療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：ADP途徑血小板抑制率≥75%為抑制明顯； 50% ～74%為起效； <50%為抑制效果不良或不敏感。陳勇，陳道文等研究表明單獨(dú)服用氯吡格雷也能起到抗血小板作用，但較阿司匹林相比抗血小板聚集作用稍差。陳勇的研究同時(shí)表明 AA 途徑對(duì)血小板的抑制效果較 ADP 途徑對(duì)血小板的抑制效果明顯增高，這可以解釋說(shuō)明阿司匹林比與氯吡格雷相比，前者的抗血小板聚集的效果要好[2] 。而高凱旋等通過(guò)冠心病患者口服氯吡格雷的研究表明血栓彈力圖儀可以評(píng)估氯吡格雷療效，從中發(fā)現(xiàn)對(duì)血小板抑制明顯的患者，在此基礎(chǔ)上對(duì)PCI術(shù)后的患者提供下一步的治療依據(jù)。[17]

結(jié)語(yǔ)

TEG 分析儀可以動(dòng)態(tài)檢測(cè)凝血過(guò)程中血小板聚集的變化。其工作原理是通過(guò)模擬靜脈血流，使用感受器檢測(cè)血栓形成的時(shí)間、數(shù)量，再經(jīng)計(jì)算機(jī)繪制出速度和強(qiáng)度曲線[18]。TEG 可全面評(píng)估人體凝血功能，從血小板與纖維蛋白的集聚、血凝塊強(qiáng)化、纖維蛋白交叉連接、以及溶解的過(guò)程，記錄二者變化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在描記的圖像中可以提供纖維蛋白原水平及功能、凝血因子活性、纖溶指標(biāo)及血小板功能等資料。而改進(jìn)的 TEG加入激活劑后可以測(cè)出纖維蛋白和活化的血小板共同形成凝血塊的強(qiáng)度。利用對(duì)比計(jì)算出抗血小板藥物的抑制率[19]。依據(jù)此，TEG 可用于評(píng)估抗血小板藥物的療效，從而指導(dǎo)臨床用藥。同時(shí)TEG 也能夠幫助臨床醫(yī)生在血栓性疾病、輸血等疾病方面做出判斷，從而指導(dǎo)臨床，進(jìn)行個(gè)體化的治療，在一定程度上改善患者的預(yù)后[20]。血栓彈力圖儀可以判斷阿司匹林、氯吡格雷對(duì)血小板的抑制率多少?？寡“寰奂饕袃蓷l途徑，其一條是通過(guò)抑制乙?；h(huán)氧化酶來(lái)降低血栓素 A2（ TXA2） 的生成，其二是通過(guò)抑制人體中的 ADP受體發(fā)揮作用，而TEG檢測(cè) AA 途徑和 ADP 途徑的抗血小板聚集作用就是基于以上原理[21]。部分臨床研究[22-24]結(jié)果表明，阿司匹林及氯吡格雷單藥口服均可以起到抗血小板作用，但氯吡格雷療效稍差。聯(lián)合利用阿司匹林 + 氯吡格雷的抗血小板聚集效果最好，因?yàn)榭梢詮膬蓷l途徑抑制血小板聚集。因臨床上部分患者出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象，血栓彈力圖儀在急性腦梗死患者抗血小板聚集藥物治療中，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗者，為臨床調(diào)整用藥方案提供依據(jù)，部分阿司匹林抵抗患者，可改用氯吡格雷，以此改善血小板抑制率

綜上所述，在臨床上可將血栓彈力圖儀應(yīng)用于腦血管病患者，尤其是占腦卒中絕大多數(shù)的是急性期患者，通過(guò)檢測(cè)其口服抗血小板藥物的療效，以指導(dǎo)臨床用藥，降低急性卒中事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。

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