后線吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效及希羅達(dá)的維持效果

晁艷紅 王書學(xué) 陳利

摘要：目的 探討對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且化療失敗者，應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)作為后線化療方案的價(jià)值，及對(duì)本次治療未進(jìn)展患者，應(yīng)用希羅達(dá)維持治療的效果。方法 對(duì)2014年1月至2016年10月收治的82例乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且化療失敗患者隨機(jī)劃分為3組。對(duì)照組28例接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，療程結(jié)束后不予藥物維持;觀察A組27例、觀察B組27例均接受吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)治療，且觀察B組中未進(jìn)展患者在療程結(jié)束后接受希羅達(dá)維持治療。對(duì)比3組聯(lián)合化療近期療效、不良反應(yīng)、無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果 觀察A組、觀察B組聯(lián)合化療近期療效明顯好于對(duì)照組，觀察A組累積無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，觀察B組中近期無(wú)進(jìn)展患者累積無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于觀察A組中同類患者，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3組聯(lián)合化療期間3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 后線吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療失敗者療效較好;對(duì)近期疾病未進(jìn)展患者，以希羅達(dá)維持治療能進(jìn)一步延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤;藥物療法;希羅達(dá);吉西他濱;預(yù)后

Abstract：Objective To investigate the effect of late use of gemcitabine combined with xeloda for patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer，and the effect of xeloda maintenance treatment for patients with clinical benefit after gemcitabine combined with xeloda treatment. Methods 82 patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer were randomly divided into 3 groups from January 2014 to October 2016. The control group（28 cases）were treated with gemcitabine combined with cisplatin，and no medical maintenance were scheduled. The observation group A（27 cases）and B（27 cases）were treated with gemcitabine combined with xeloda，and patients with clinical benefit after treatment in the observation group B received xeloda maintenance treatment. The clinical effect of combination chemotherapy，adverse reactions and progression free survival rate in 3 groups were observed and compared. Results The clinical effect of combination chemotherapy in the observation group A and B were both much better than it in the control group. The cumulative progression free survival time in the observation group A was much longer than it in the control group. The cumulative progression free survival time of patients with clinical benefit after treatment in the observation group B was much longer than it in the observation group A. These differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the 3 groups during combined chemotherapy（P>0.05）. Conclusion Late use of gemcitabine combined with xeloda for patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer can obtain good clinical effect. For patients with with clinical benefit after gemcitabine combined with xeloda treatment，xeloda maintenance treatment can further prolong progression free survival time.

Key words：Breast tumor;Drug therapy;Xeloda;Gemcitabine;Prognosis

乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率約29.73%～47.89%[1]，此類復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者目前首選聯(lián)合化療方案治療，但部分患者可能無(wú)法獲得良好的化療效果，目前尚欠缺對(duì)化療失敗患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[2]。已證實(shí)含吉西他濱或希羅達(dá)的后線治療方案對(duì)化療失敗患者有一定應(yīng)用價(jià)值[3-4]，同時(shí)希羅達(dá)因能夠直接口服給藥，便于維持，因此未進(jìn)展患者能夠長(zhǎng)期維持應(yīng)用該藥物，但其維持應(yīng)用效果尚待探討。本研究重點(diǎn)分析了吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)作為后線治療方案，對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療無(wú)效患者的應(yīng)用價(jià)值，及希羅達(dá)的維持應(yīng)用效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料? 納入2014年1月至2016年10月收治的82例乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且化療失敗患者為對(duì)象，開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。采用信封隨機(jī)法，將患者劃分為3組，3組一般治療對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，接受過(guò)蒽環(huán)類和（或）紫衫類抗癌藥聯(lián)合化療，且化療失敗者;（2）具備可測(cè)量的轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;（3）年齡≥18歲;（4）ECOG體力狀況評(píng)分0～2分;（5）對(duì)本研究知情且簽署同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）心功能、腎功能、骨髓功能嚴(yán)重?fù)p傷者;（2）既往已應(yīng)用過(guò)吉西他濱或卡培他濱;（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;（4）治療期間同步接受放療或內(nèi)分泌治療;（5）伴嚴(yán)重疾病及感染患者;（6）懷孕及哺乳期患者;（7）既往其它惡性腫瘤史。

1.4 既往化療失敗判定標(biāo)準(zhǔn)? 滿足如下標(biāo)準(zhǔn)之一：（1）蒽環(huán)類及紫衫類抗癌藥聯(lián)合化療>2個(gè)周期無(wú)效;（2）蒽環(huán)類及紫衫類抗癌藥聯(lián)合化療后1年內(nèi)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。

1.5 治療方案? 對(duì)照組：予吉西他濱（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113397，0.2g/劑）聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021356，30mg/劑）治療：吉西他濱1.0g/m2，靜脈滴注3min，第1、8天;順鉑40mg/m2，第1、2天。3周重復(fù)。觀察A組、觀察B組：吉西他濱（同上）聯(lián)合希羅達(dá)（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073023，0.15g/片）治療：吉西他濱用法同對(duì)照組，希羅達(dá)1.0g/m2，2次/d，第1～2周口服，第3周休息。3周重復(fù)。3組上述聯(lián)合化療方案均持續(xù)2～6個(gè)周期，且于2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。在上述基礎(chǔ)上，觀察B組中未進(jìn)展患者，在化療6周期后維持應(yīng)用希羅達(dá)，用藥方案不變，直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。治療期間，伴骨轉(zhuǎn)移患者每28天一次應(yīng)用唑來(lái)膦酸（華瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041977，4mg/劑），靜脈滴注，4mg/次?；熎陂g不良反應(yīng)均常規(guī)處理，發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制則化療藥物減量20%。

1.6 觀察指標(biāo) （1）近期療效。完成2個(gè)周期治療后，參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，將近期療效劃分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，對(duì)疾病進(jìn)展患者，立即調(diào)整化療方案。（2）無(wú)進(jìn)展生存期。即自本次化療開始，至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間，隨訪截止2017年10月。（3）統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)情況，參考通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)4.0標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)定，主要不良反應(yīng)劃分為1～5級(jí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS19.0處理數(shù)據(jù)，等級(jí)分布資料計(jì)算構(gòu)成比，采用Kruskal-Wallis H和Mann-Whitney Z檢驗(yàn);生存分析采用Kaplan-Meier方法，計(jì)算累積無(wú)進(jìn)展生存率、繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)比累積無(wú)進(jìn)展生存期;計(jì)數(shù)資料計(jì)算構(gòu)成比，采用卡方檢驗(yàn)、Fisher確切概率檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者近期療效對(duì)比? 觀察A組中1例化療1周期后死亡，無(wú)法評(píng)價(jià)療效，其余患者均完成至少2周期聯(lián)合化療，可評(píng)價(jià)療效，3組聯(lián)合化療時(shí)間對(duì)比，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=3.292，P=0.193）。觀察A組、觀察B組近期療效均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 觀察A組與對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期對(duì)比? 觀察A組中位無(wú)進(jìn)展生存期9個(gè)月，對(duì)照組4個(gè)月。觀察A組累積無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log rank χ2=6.838，P<0.001）。

2.3 觀察A組及B組中近期疾病無(wú)進(jìn)展患者無(wú)進(jìn)展生存期對(duì)比? 觀察A組中近期疾病無(wú)進(jìn)展23例，其中位無(wú)進(jìn)展生存期8個(gè)月;觀察B組25例，其中位無(wú)進(jìn)展生存期15個(gè)月。觀察B組中近期疾病無(wú)進(jìn)展患者累積無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于觀察A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log rank χ2=4.437，P=0.035）。

2.4 3組不良反應(yīng)情況觀察? 聯(lián)合化療期間，所有患者均表現(xiàn)出不同程度的不良反應(yīng)，3組3級(jí)以上不良反應(yīng)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。觀察B組維持治療期間，所有患者均表現(xiàn)出不同程度的不良反應(yīng)，其中3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生例次：骨髓抑制7例次、胃腸道反應(yīng)6例次、手足綜合征2例次、乏力4例次、口腔黏膜不良反應(yīng)1例次。上述不良反應(yīng)予對(duì)癥干預(yù)后，均消退。

3 討論

目前對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，多推薦采用含蒽環(huán)類和（或）紫衫類藥物聯(lián)合化療，但仍有部分患者難以從中受益，或在化療有效1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。蔡銳剛等[7]以貝伐珠單抗聯(lián)合紫衫類藥物作為一線方案治療Her2陰性的32例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，無(wú)患者獲得完全緩解，僅16例部分緩解，且中位到進(jìn)展時(shí)間7.25個(gè)月;Hatschek等[8]報(bào)道的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)一線化療后中位無(wú)進(jìn)展生存期約為10.8～12.4個(gè)月，中位到進(jìn)展時(shí)間5.2～6.0個(gè)月。本研究3年間亦入選82例化療失敗患者，均說(shuō)明難以從聯(lián)合化療中受益的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者有一定基數(shù)，需要積極關(guān)注。

此類患者在后線治療期間，可能已存在蒽環(huán)類和（或）紫衫類耐藥，因此需要調(diào)整治療方案。本研究對(duì)照組應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，近期完全+部分緩解12例，占42.86%，江歌麗等[9]報(bào)道的完全+部分緩解率46.67%，王遠(yuǎn)鶴等[10]報(bào)道的數(shù)據(jù)為42.9%，數(shù)據(jù)均接近。吉西他濱的抗腫瘤作用除滲入細(xì)胞DNA影響增殖外，還能抑制核苷酸還原酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯減少，且其還能夠抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效的作用[11]。

希羅達(dá)是腫瘤內(nèi)激活的口服5-Fu前體藥物，其首先在肝內(nèi)代謝生成5-脫氧-5-氟胞嘧啶，進(jìn)而在肝和（或）腫瘤組織中，經(jīng)細(xì)胞嘧啶脫氨酶作用轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5-氟脲嘧啶，最后在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶作用轉(zhuǎn)化為5-Fu才具備抗腫瘤作用[12]。由于正常組織中胸腺嘧啶磷酸化酶活性較低，因此正常組織中藥物濃度低，故希羅達(dá)全身不良反應(yīng)較少。本研究發(fā)現(xiàn)3組聯(lián)合化療期間不良反應(yīng)接近，則可能因均應(yīng)用吉西他濱有關(guān)。本研究觀察A、B組均應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)治療，近期完全+部分緩解率61.54%～66.67%，與莫軍揚(yáng)等[13]報(bào)道的58.3%接近，但較王英哲等[14]報(bào)道的16.7%更高，可能與后者研究納入患者疾病病情更嚴(yán)重有關(guān)。

由于希羅達(dá)為口服給藥，便于長(zhǎng)期維持，因此本研究觀察B組中未進(jìn)展患者進(jìn)一步應(yīng)用該藥物維持，結(jié)果顯示中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)至15個(gè)月，明顯長(zhǎng)于觀察A組，這與李劍英[15]、吳靜娜[16]等報(bào)道的結(jié)論相符。觀察B組長(zhǎng)期維持期間雖可見部分不良反應(yīng)，但均可控，進(jìn)一步提示其有較高的維持應(yīng)用價(jià)值。

綜上，后線吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療失敗者療效較好;對(duì)近期疾病未進(jìn)展患者，以希羅達(dá)維持治療能進(jìn)一步延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。

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