471例克羅恩病患者治療方案分析*

鄔思遠，楊川華，孫偉力，孫筱，張堯，戈之錚

（1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200001；2.麥吉爾大學實驗醫(yī)學部，魁北克 蒙特利爾 H3A 0G4）

克羅恩病（Crohn's disease,CD）是一種全胃腸道節(jié)段性全壁層炎癥性病變，其病因未明，尚不能根治。目前的治療只能采用藥物盡量控制疾病的活動性，減少并發(fā)癥的發(fā)生，將腹部手術(shù)的需求降到最低。臨床上使用的藥物包括5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑。經(jīng)典的“升階梯”治療首先使用副作用小的5-氨基水楊酸制劑，無效再用激素；激素不能控制的病情加用免疫抑制劑；生物制劑尚未進入中國的醫(yī)療保險目錄，應(yīng)用時不僅要符合適應(yīng)證，還受患者經(jīng)濟狀況限制。針對病情快速進展的患者可以采用“降階梯”治療，即早期使用免疫抑制劑和生物制劑。以往的研究發(fā)現(xiàn)早期使用硫唑嘌呤和抗TNF-α 單克隆抗體治療能降低手術(shù)需求[1]，盡管硫唑嘌呤和抗TNF-α 單克隆抗體的療效優(yōu)于5-氨基水楊酸制劑和激素，但不良反應(yīng)限制其作為一線治療方案。目前“升階梯”和“降階梯”治療策略均應(yīng)用于臨床[2]，如何合理選擇治療方案將影響到患者的長期愈后，尤其對基層醫(yī)院腸鏡發(fā)現(xiàn)病灶的患者。經(jīng)典的“升階梯”治療合理但是否對每位患者都有效？尤其已出現(xiàn)狹窄/穿透并發(fā)癥的患者應(yīng)用5-氨基水楊酸制劑是否能阻斷病情進展？何時建議患者轉(zhuǎn)臨床消化中心？本研究回顧分析上海市仁濟醫(yī)院2005～2014年確診為CD 患者時的治療情況，總結(jié)治療方案的變化，為今后更合理地選擇治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2005年1月—2014年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院CD 患者471 例。入組患者臨床、實驗室、內(nèi)鏡、影像學、病理學表現(xiàn)等符合我國炎癥性腸病共識中的CD 診斷標準[3]。因本院自2010年起引進了很多新的檢查方法，包括CTE、MRE、小腸鏡等，可增加CD 發(fā)現(xiàn)率，提高合并癥的檢出率，從而對治療方案有指導意義。故根據(jù)診斷時間將患者分為前后5年兩組：2005～2009年組155 例和2010～2014年組316 例。

1.2 研究方法

記錄患者的一般情況，包括性別、年齡、吸煙史，以及相關(guān)臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、實驗室、內(nèi)鏡、影像學、病理學檢查報告和治療方法，并回顧分析治療方案的選擇與臨床表現(xiàn)的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況和臨床資料

納入471 例患者。男性297 例，女性174 例，男女之比為1.71 ∶1；有吸煙史者39 例（8.3%）；臨床表現(xiàn)以腹痛、腹瀉、體重下降和發(fā)熱為主，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者診斷時表現(xiàn)

除合并肛周病變率在2010～2014年組和2005～2009年組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余項目在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 治療方案及影響手術(shù)的因素

共24 例（5.1%）患者通過外科手術(shù)確診或在確診后立即進行腹部手術(shù)，447 例（94.9%）患者未施行腹部手術(shù)。2010～2014年組的手術(shù)率低于2005～2009年組（χ2=10.029，P=0.002）（見表3）。其中CD 患者合并肛周疾病手術(shù)率低（1/102），發(fā)生穿透患者手術(shù)率高（11/64）（見表4）。然而2010～2014年組的穿透患者（13.6%）與2005～2009年組（13.5%）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表2）。只有藥物不能緩解的梗阻必須通過手術(shù)解決，因此狹窄患者手術(shù)率低（5.5%）（見表4），2010～2014年組狹窄發(fā)生率（40.2%）比2005～2009年組（34.8%）略增多但差異無統(tǒng)計學意義（見表2），手術(shù)率亦無差異（P＞ 0.05）（見表4）。

表1 兩組一般情況和臨床資料 例（%）

表2 兩組患者診斷時表現(xiàn) 例（%）

確診時首先采用內(nèi)科藥物控制疾病活動性的患者2010～2014年組比2005～2009年組增多（P＜0.05）（見表3）。內(nèi)科常用藥物中5-氨基水楊酸在兩組應(yīng)用最多，使用5-氨基水楊酸的患者263 例，未使用5-氨基水楊酸的患者208 例。2010～2014年組使用率（46.2%）低于2005～2009年（75.5%）（χ2=36.158，P=0.000）（見表3）；在結(jié)腸累及、非狹窄非穿透行為和有狹窄患者中使用率高（P＜0.05）（見表5）。

使用（硫唑嘌呤）的患者100 例，未使用的患者為371 例。免疫抑制劑的使用率2010～2014年組（25.0%）高于2005～2009年組（14.2%）（P＜0.05）（見表3）。硫唑嘌呤在＞16～40 歲、結(jié)腸累及和狹窄患者中使用率高（P＜0.05）（見表6）。

表3 診斷時治療方案 例（%）

表4 影響腹部手術(shù)的因素 例（%）

表5 影響5-氨基水楊酸制劑使用的因素 例（%）

續(xù)表5

使用抗TNF-α 單克隆抗體（英夫利昔）的患者41 例，未使用單克隆抗體的患者430 例。2010～2014年組抗TNF-α 單克隆抗體使用率（11.7%）高于2005～2009年組（2.6%）（χ2=10.903，P=0.001）（見表3）?！?6 歲、非狹窄非穿透行為和合并肛周疾病患者使用率高（P＜0.05）（見表7）。

合并肛周疾病患者102 例，無肛周疾病患者369 例（見表2）。非狹窄非穿透行為患者合并肛周疾病率更高（見表8）。只有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用10年中無差異（P＞0.05）（見表3）。

表6 影響硫唑嘌呤使用的因素 例（%）

表7 影響抗TNF-α 單抗使用的因素 例（%）

表8 疾病行為和肛周病變分析 例（%）

3 討論

近年來我國CD 發(fā)病率有上升趨勢，醫(yī)生對疾病的認識、診斷和治療水平也在不斷提高。本研究分析10年間CD 患者診斷時的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前后5年的臨床表現(xiàn)無差異，尤其是并發(fā)狹窄者還略有增多，而并發(fā)穿透者無變化。由于已經(jīng)發(fā)生并發(fā)癥患者手術(shù)的可能性高于非狹窄非穿透者，并發(fā)狹窄或穿透的可能性隨病程進展增加，因此病程越長腹部手術(shù)機會越多[4]。然而診斷時治療方案的分析結(jié)果提示2010～2014年腹部手術(shù)的應(yīng)用率降低，提示因為藥物治療有效性的提高和醫(yī)生對于藥物控制疾病活動性的信心，使得更多患者推遲手術(shù)時間，從而降低了手術(shù)率；但對于并發(fā)穿透患者，外科治療更為有效。此外，多項隨機對照試驗[5-6]結(jié)果表明英夫利昔是治療瘺管唯一有效的藥物，合并肛周疾病的CD 患者手術(shù)率低，可能與肛瘺患者更多選擇英夫利昔治療有關(guān)。

內(nèi)科治療CD 常用4類藥物中（生物制劑中國僅有英夫利昔）5-氨基水楊酸在美國指南中提示為治療輕中度結(jié)腸CD 有效[7]，因此5-氨基水楊酸在結(jié)腸累及者中使用率高，符合指南推薦。對無合并癥的非狹窄非穿透患者臨床多采用經(jīng)典的“升階梯”治療方案，即首先使用副作用小的5-氨基水楊酸，而對于已不屬于疾病早期的狹窄患者，理論上應(yīng)該應(yīng)用免疫抑制劑或/和生物制劑，提高黏膜愈合率[2]，然而這些藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者有時達不到應(yīng)用條件，此時先用5-氨基水楊酸等待條件符合再加免疫抑制劑或/和生物制劑；5-氨基水楊酸雖然療效不確定，但副作用小，患者在診斷時對疾病尚無清醒認識，更傾向于選擇副作用小的藥物。此時加速的“升階梯”治療方案更適合，即短時間使用5-氨基水楊酸，讓患者體會到必須使用更有效的藥物才能控制疾病活動性。雖然5-氨基水楊酸是兩組患者最為常用的藥物，但2010～2014年使用率下降，伴隨免疫抑制劑和生物制劑使用率升高，提示對于免疫抑制劑和生物制劑使用應(yīng)給予重視。

隨機雙盲對照臨床試驗結(jié)果顯示硫唑嘌呤對激素依賴或激素難治性CD 的維持緩解有效[8]；在“升階梯”方案中，硫唑嘌呤可用于激素不能控制的中重度CD。較高的有效性使得硫唑嘌呤成為使用最多的免疫抑制劑。但因不良反應(yīng)的高發(fā)生率[5]，硫唑嘌呤的實際應(yīng)用會受到多種條件限制，如必須控制各種細菌或病毒感染，緩解腸梗阻，改善患者營養(yǎng)狀況以保持白細胞在正常范圍。雖然不是一線治療但在本院臨床消化中心的診斷時應(yīng)用率還是增多。狹窄患者使用率高，可能因為發(fā)生狹窄并發(fā)癥提示疾病已非早期，應(yīng)及時應(yīng)用免疫抑制劑或生物制劑阻斷疾病進展，延緩手術(shù)時間；且腸梗阻是英夫利昔的禁忌證，因此激素誘導緩解后的腸梗阻患者使用硫唑嘌呤維持緩解是更為安全的選擇；硫唑嘌呤較英夫利昔價格優(yōu)勢明顯，大部分家庭能夠負擔而易于接受。硫唑嘌呤在＞ 16～40 歲患者中使用率高，而＞40 歲患者使用率低，這與年長患者較年輕患者病情進展慢符合。但16 歲以下患兒使用率低，可能由于本科室是成人消化疾病中心，兒童患者數(shù)量太少，不能正確反應(yīng)藥物的應(yīng)用情況；也可能考慮到患兒病情進展快，膿腫形成和穿透行為在≤16 歲患者中更為常見[9-11]，且早期使用英夫利昔可降低穿透和后期手術(shù)的可能性，因此更多家長選用生物制劑，使得16 歲以下患兒硫唑嘌呤使用率低而英夫利昔使用率高。結(jié)腸累及者硫唑嘌呤使用率也高，研究發(fā)現(xiàn)55%的患者在診斷前外院結(jié)腸鏡檢查已發(fā)現(xiàn)病灶并已用過5-氨基水楊酸，因療效不滿意來本院消化中心，因此診斷時按照升階梯方案改用硫唑嘌呤。

英夫利昔治療CD 安全而高效，對于誘導緩解和維持緩解都有效，ZHOU 等的研究表明，84.1%的中國患者獲益于英夫利昔[12]，其復發(fā)率根據(jù)隨訪時間從3.0%～46.2%不等。本研究中，合并肛周病變者診斷時英夫利昔使用率高，這可以用2010～2014年合并肛周病變的患者顯著增加解釋。同時，非狹窄非穿透行為者英夫利昔的使用率也高，本研究進一步對疾病行為和肛周病變進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)非狹窄非穿透行為者合并肛周疾病率較狹窄和穿透行為者高。診斷時年齡＜40 歲、合并肛周疾病、第一次需要激素才能緩解疾病活動性3 個因素預(yù)示5年致殘性[13]，因此這部分接受“降階梯”方案的患者，有望長期獲益。

本研究的不足之處在于：①回顧性研究，只納入住院患者，可能較門診患者存在更高的并發(fā)癥發(fā)病率，選擇偏倚不能排除；②2005～2009年的患者樣本量小，且均來源于單中心（其他醫(yī)療中心使用的和治療方法可能不同）；③歷時10年，參與診斷和治療的醫(yī)生不同。

總之，10年中的后5年（2010～2014年）較前5年（2005～2009年）診斷時腹部手術(shù)率和5-氨基水楊酸制劑的使用率降低，免疫抑制劑和生物制劑的使用率增加。診斷時無并發(fā)癥的患者多采用經(jīng)典的“升階梯”方案，應(yīng)用英夫利昔的“降階梯”方案選擇的是≤16歲合并肛周疾病的非狹窄非穿透患者；已發(fā)生并發(fā)癥的患者手術(shù)率降低，更多狹窄患者使用免疫抑制劑控制疾病活動性；如果患者條件不允許，可換用加速的“升階梯”方案。針對不同病情藥物控制疾病活動的“升階梯”“降階梯”和加速的“升階梯”同時應(yīng)用，最大可能地惠及不同患者。本結(jié)果提示在基層醫(yī)院發(fā)現(xiàn)病灶就應(yīng)建議患者至臨床消化中心進一步全面評估，從而制訂合理方案；提高診斷時非狹窄非穿透期患者數(shù)量，使更多患者在疾病早期就能得到干預(yù)從而延緩或阻斷疾病進展需要基層醫(yī)院醫(yī)生參與。