基于模糊綜合評(píng)價(jià)的疫苗生產(chǎn)中風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管策略研究

崔秋明

摘 要：疫苗是指具有抗原性，接種于機(jī)體可產(chǎn)生特異的自動(dòng)免疫力，抵御傳染病發(fā)生或流行的制劑。在進(jìn)行疫苗的生產(chǎn)制造時(shí)，可能會(huì)因?yàn)槎喾N不穩(wěn)定因素的作用，而致使疫苗生產(chǎn)的質(zhì)量達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)而造成生產(chǎn)時(shí)間與成本浪費(fèi)、危害接種人員健康安全等一系列負(fù)面影響。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管是借用對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、衡量和控制，用盡可能低的成本令風(fēng)險(xiǎn)所導(dǎo)致的各類(lèi)負(fù)面影響降到最低的監(jiān)管模式。模糊綜合評(píng)價(jià)法有效地將定性分析與定量分析結(jié)合在一起，此為解決特定條件下項(xiàng)目的多目標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了科學(xué)、可行的思路。本文在前人工作的基礎(chǔ)上將“模糊綜合評(píng)價(jià)”應(yīng)用于疫苗風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管工作中，給定量處理疫苗生產(chǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)提供了一定參考。

關(guān)鍵詞：疫苗;風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管;模糊綜合評(píng)價(jià);生產(chǎn)質(zhì)量

1 引言

疫苗是指具有抗原性，接種于機(jī)體可產(chǎn)生特異的自動(dòng)免疫力，抵御傳染病發(fā)生或流行的制劑。疫苗是健康人群用于預(yù)防和控制傳染性疾病的產(chǎn)品，其生產(chǎn)水平及質(zhì)量安全與維護(hù)公眾健康密切相關(guān) [1]。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管是通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、衡量和控制，以最低的成本使風(fēng)險(xiǎn)所致的各種損失降到最低限度的管理方法 [2]。藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管主要圍繞藥品安全性問(wèn)題開(kāi)展，通過(guò)上市前研究或上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，完成藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)審核和風(fēng)險(xiǎn)溝通的系統(tǒng)過(guò)程 [3]。利用風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管機(jī)制對(duì)疫苗生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行評(píng)估，識(shí)別疫苗生產(chǎn)存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)與主要問(wèn)題。以此制訂有效的監(jiān)管措施，能夠最大限度地降低疫苗生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)疫苗幫助人們對(duì)抗傳染病的肆虐，保護(hù)了人們的生命健康安全 [4]。疫苗作為特殊藥品形式，需要充分重視安全性風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管。

疫苗的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境要求高，貯存運(yùn)輸過(guò)程中溫濕度變化易對(duì)其質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，因此屬于高風(fēng)險(xiǎn)藥品 [5]。在生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管中監(jiān)管人員對(duì)可能導(dǎo)致?lián)p失的項(xiàng)目不確定性進(jìn)行預(yù)測(cè)、識(shí)別、分析、評(píng)估和有效地處置 [6]。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管在生物疫苗生產(chǎn)中的應(yīng)用主要是以法規(guī)的形式指導(dǎo)生物疫苗生產(chǎn)企業(yè)規(guī)避藥害事故或安全生產(chǎn)事件的發(fā)生，以最終保護(hù)廣大消費(fèi)者的利益 [7]。模糊綜合評(píng)價(jià)法有效地將定性分析與定量分析結(jié)合在一起，此為解決特定條件下項(xiàng)目的多目標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了科學(xué)、可行的思路 [8]。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管能否在疫苗生產(chǎn)管理中得到有效應(yīng)用，關(guān)鍵取決于評(píng)價(jià)方法的客觀有效性。本文在前人工作的基礎(chǔ)上將“模糊綜合評(píng)價(jià)”應(yīng)用于疫苗風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管工作中，為定量處理生產(chǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)提供了借鑒。

2 生物疫苗生產(chǎn)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管的特點(diǎn)及基本流程

2.1 特點(diǎn)

疫苗可分為病毒性疫苗和細(xì)菌性疫苗，由于組成、性質(zhì)以及生產(chǎn)工藝不同，其生產(chǎn)和質(zhì)量控制具有很強(qiáng)的特殊性。目前我國(guó)已將風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管機(jī)制納入到相關(guān)法規(guī)中，并嚴(yán)格要求企業(yè)需根據(jù)科學(xué)理念、工作經(jīng)驗(yàn)等對(duì)整個(gè)藥品的生命周期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管?？茖W(xué)的藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管法規(guī)系統(tǒng)應(yīng)包括法律、法規(guī)、規(guī)范性文件、指南和標(biāo)準(zhǔn)等，涵蓋風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管實(shí)踐全過(guò)程。與普通藥品相比，疫苗具有生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、對(duì)生產(chǎn)環(huán)境要求高的特點(diǎn)。為了促使疫苗的免疫原性得到保證，生物活性得到維持，需要將一定的保護(hù)劑添加于成品中。生物疫苗生產(chǎn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管強(qiáng)調(diào)的是前瞻性的預(yù)防行為以及對(duì)問(wèn)題根本原因的調(diào)查和持續(xù)改進(jìn)，從而保證決策的恰當(dāng)性與有效性。只有有效識(shí)別疫苗生產(chǎn)全過(guò)程中的各種風(fēng)險(xiǎn)，才能夠全面控制影響疫苗質(zhì)量的因素，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

2.2 基本流程

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管是一項(xiàng)利用科學(xué)的指導(dǎo)和合理的決策來(lái)維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管強(qiáng)調(diào)的是前瞻性的預(yù)防行為以及對(duì)問(wèn)題根本原因的調(diào)查和持續(xù)改進(jìn)，從而保證決策的恰當(dāng)性與有效性。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管主要由風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制組成，對(duì)于生物疫苗來(lái)說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)回顧也可作為風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管的一項(xiàng)基本要素。

首先建立影響評(píng)價(jià)對(duì)象的n個(gè)因素組成的集合，稱(chēng)為因素集，可表示為：

然后，建立有m個(gè)評(píng)價(jià)結(jié)果組成的評(píng)價(jià)集：

再對(duì)各因素分配的權(quán)值，建立權(quán)重集，即表示為權(quán)向量：

式中：為對(duì)第i個(gè)因素的加權(quán)值，一般規(guī)定：

而對(duì)第i個(gè)因素的單因素模糊評(píng)價(jià)為V上的模糊子集：

則對(duì)該評(píng)判對(duì)象的模糊綜合評(píng)價(jià)B是V上的模糊子集：

根據(jù)權(quán)重A與單因素模糊評(píng)價(jià)矩陣R合成，進(jìn)行模糊綜合評(píng)價(jià)求取評(píng)價(jià)模糊子集B。只有充分預(yù)測(cè)并分析各種潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，才能夠制定并不斷完善質(zhì)量管理體系，保證疫苗質(zhì)量 [9]。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制通常是作為風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管的基本部分。對(duì)于生物疫苗生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，除了這些要素以外，風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管過(guò)程并不隨疫苗生產(chǎn)結(jié)束而結(jié)束，而是繼續(xù)進(jìn)入生產(chǎn)結(jié)束后階段。風(fēng)險(xiǎn)回顧的應(yīng)用可對(duì)信息中所涉及的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)，再將評(píng)價(jià)結(jié)果輸入反饋系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行再次評(píng)審，以形成更為完善的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管體系。

3 疫苗生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管

3.1 生產(chǎn)人員方面

大部分疫苗屬于無(wú)菌藥品，對(duì)于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)過(guò)程，生產(chǎn)人員可能會(huì)是造成產(chǎn)品出現(xiàn)微生物污染的最大風(fēng)險(xiǎn)之一。正常情況下，人體會(huì)隨時(shí)散發(fā)出大量的微粒，這些微粒的表面又附著了一定量的微生物。人員導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的程度取決于人員對(duì)無(wú)菌原材料、產(chǎn)品、工器具、設(shè)備、與產(chǎn)品接觸的表面等暴露環(huán)境的干擾 [10]。生產(chǎn)人員的清洗消毒及分裝流程如下：

灌裝崗位工作使命： 保證裝量調(diào)節(jié)的有效性與精確性 、制品質(zhì)量均符合企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。確保灌裝過(guò)程順暢。

分裝指令：依據(jù)分包裝指令，確認(rèn)分裝制品名稱(chēng)、批號(hào)、批量、分裝日期。

分裝前確認(rèn)工作：提前30min打開(kāi)百級(jí)層流罩，檢查無(wú)菌室內(nèi)壓差及溫濕度是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

安裝分裝泵注意事項(xiàng)：連接分裝泵時(shí)須做好雙人復(fù)核工作。安裝分裝泵時(shí)須輕拿輕放。安裝分裝泵須順序依次安裝，檢查硅膠管的完好性。包括：與針頭、分液器、緩沖包。

安裝膠塞震蕩斗，調(diào)節(jié)膠塞震蕩斗交接口對(duì)位。

分裝過(guò)程中注意事項(xiàng)：分裝過(guò)程中注意對(duì)裝量進(jìn)行檢測(cè)，操作人員每10分鐘用消毒液對(duì)手部進(jìn)行消毒處理，分裝過(guò)程中嚴(yán)禁裸手操作，若發(fā)現(xiàn)問(wèn)題應(yīng)及時(shí)更換。人員應(yīng)盡量少說(shuō)話、少走動(dòng)，分裝過(guò)程中不能撿拾掉在地上的物品。

清場(chǎng)內(nèi)容：分裝間的衛(wèi)生清潔消毒按相關(guān)區(qū)域清潔消毒標(biāo)準(zhǔn)操作，更換狀態(tài)標(biāo)識(shí)卡。在生產(chǎn)過(guò)程中，進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的各類(lèi)物料、工器具兇及設(shè)備等均可以通過(guò)不同形式的滅菌或消毒。疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立健全培訓(xùn)管理制度與日常監(jiān)督考核機(jī)制，使從事生產(chǎn)的人員具有良好的質(zhì)量意識(shí)，能夠規(guī)范生產(chǎn)操作，以最大限度地降低人員對(duì)疫苗生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。疫苗生產(chǎn)工藝流程如圖所示。

圖 疫苗生產(chǎn)工藝流程

3.2 生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備方面

疫苗生產(chǎn)用設(shè)施設(shè)備通常包括潔凈、發(fā)酵、淮毒滅茵、純化、其他系統(tǒng)等。設(shè)施與設(shè)備是疫苗生產(chǎn)的必需硬件，生產(chǎn)設(shè)備的合理設(shè)計(jì)、正確選型、安裝與使用是疫苗質(zhì)量得以實(shí)現(xiàn)的基本保障。在生產(chǎn)過(guò)程中，凡是直接接觸藥品的容器具及設(shè)備表面都有可能帶入微粒或微生物，因此設(shè)備的清潔與消毒對(duì)于防止污染和交叉污染至關(guān)重要。為了確保合并罐能正常工作，操作人員在使用完畢后用干紗布將其擦拭干凈，保持合并罐水平放置。滅菌柜作為無(wú)菌藥品生產(chǎn)最重要的設(shè)備之一，其滅菌控制程序、物品裝載方式、熱分布與熱穿透情況、腔室壓差控制等對(duì)最終滅菌的效果有直接影響。

3.2 物料方面

疫苗生產(chǎn)的起始材料均為生物活性物質(zhì)，如生產(chǎn)用菌種、毒種和細(xì)胞株。如果登記信息不明確，將導(dǎo)致生產(chǎn)用菌毒種及細(xì)胞株的使用不可追溯。除了生物活性原材料外，各類(lèi)原料、輔料、包裝材料以及佐劑、防腐劑甚至抗生素等對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量都具有重要影響。以物料供應(yīng)商的風(fēng)險(xiǎn)角度來(lái)展開(kāi)分析，疫苗生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于物料供應(yīng)商的控制和管理從某種程度上決定了購(gòu)進(jìn)物料的質(zhì)量。針對(duì)進(jìn)入倉(cāng)庫(kù)的物料，應(yīng)按照其物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)及生物學(xué)特性等進(jìn)行存儲(chǔ)與養(yǎng)護(hù)，并合理規(guī)劃倉(cāng)庫(kù)的格局，避免物料性質(zhì)發(fā)生變化。

4 結(jié)論

為了避免疫苗生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生交叉污染等風(fēng)險(xiǎn)，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)疫苗生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行合理驗(yàn)證，并對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行深入的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和研究。模糊綜合評(píng)價(jià)法能較好的解決多因素問(wèn)題，具有系統(tǒng)性、科學(xué)性、可操作性以及前瞻性等特點(diǎn)。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管活動(dòng)是多層次、多視角、專(zhuān)業(yè)化、客觀性審視業(yè)務(wù)管理工作的過(guò)程。對(duì)不同業(yè)務(wù)工作的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和以評(píng)價(jià)結(jié)論為依據(jù)的有效風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管活動(dòng)可以清晰地透視出業(yè)務(wù)管理工作的薄弱環(huán)節(jié)。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的過(guò)程，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)鼓勵(lì)疫苗生產(chǎn)企業(yè)不斷提高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管意識(shí)與能力，降低由于疫苗生產(chǎn)企業(yè)自身質(zhì)量保證體系不完善帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)在生物疫苗生產(chǎn)的不同環(huán)境建立生物疫苗生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警體系，以便隨時(shí)發(fā)現(xiàn)生物疫苗生產(chǎn)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生情況。

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