陳輝

摘 要 目的：調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）聯(lián)合吉非替尼治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）腦轉(zhuǎn)移的有效性及影響預(yù)后效果的相關(guān)因素。方法：選取60例Ⅳ期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組各30例，對(duì)照組采用IMRT治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用吉非替尼治療，評(píng)估兩組患者12周后的近期療效和安全性，分析影響預(yù)后效果的因素。結(jié)果：觀察組患者總有效率均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組（P>0.05）；影響患者預(yù)后效果的單因素包括患者年齡、原發(fā)腫瘤控制、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、基因突變和KPS評(píng)分等，影響治療效果的獨(dú)立因素包括原發(fā)腫瘤控制情況、基因突變和腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量（P<0.05）。結(jié)論：IMRT聯(lián)合吉非替尼治療Ⅳ期NSCLC腦轉(zhuǎn)移近期療效顯著，影響患者預(yù)后的因素較多，需引起臨床治療的廣泛關(guān)注。

關(guān)鍵詞 非小細(xì)胞肺癌 調(diào)強(qiáng)放射治療 吉非替尼 影響因素

中圖分類號(hào)：R979.19； R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2019）23-0031-04

Clinical ef？fect of IMRT combined with gefitinib in the treatment of 30 cases of stage Ⅳ NSCLC brain metastasis and the analysis of its impact factor

CHEN Hui*

（Department of Oncology， Balihu General Hospital， the First Peoples Hospital of Jiujiang， Jiangxi Jiujiang 332000， China）

ABSTRACT Objective： The efficacy of intensity modulated radiation therapy （IMRT） combined with gefitinib in the treatment of stage Ⅳ non-small cell lung cancer （NSCLC） brain metastasis and the related factors affecting the prognosis. Methods： Sixty patients with stage Ⅳ NSCLC brain metastasis were selected and divided randomly into a control group and an observation group with 30 cases each. The control group was treated only with IMRT and the observation group was treated with gefitinib besides. The short-term efficacy and safety of the two groups were evaluated 12 weeks later and the factors influencing the prognosis were analyzed. Results： The total effective rate was significantly higher while the incidence of adverse reactions was slightly higher in the observation group than the control group （P<0.05）. The single factors influencing the prognosis of patients were involved in age， primary tumor control， number of metastases， gene mutation and KPS score. The independent factors influencing the treatment effect were involved in primary tumor control， gene mutation and number of brain metastases（P<0.05）. Conclusion： IMRT combined with gefitinib in the treatment of stage IV NSCLC brain metastasis has a significant short-term effect， and there are many factors affecting the prognosis of the patients， so great attention should be paid in the clinic.

KEy WORDS non-small cell lung cancer； intensity modulated radiotherapy； gefitinib； influencing factors

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺部惡性腫瘤最主要的類型，患者占比可達(dá)到80%左右[1]，早期NSCLC實(shí)施手術(shù)治療后仍然有較大幾率出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的情況，腦轉(zhuǎn)移是NSCLC最常見并發(fā)癥，該類患者血腦屏障限制了多數(shù)化療藥物的效果，所以應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）提升治療效果。近年來隨著分子靶向藥物研究的逐漸深入，小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI）給中晚期NSCLC患者的治療帶來福音，吉非替尼是其代表性藥物之一[2]。本文簡要分析IMRT聯(lián)合吉非替尼治療Ⅳ期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次實(shí)驗(yàn)選取我院自2015年6月—2018年6月間收治的60例Ⅳ期NSCLC腦轉(zhuǎn)移手術(shù)治療患者進(jìn)行研究，按照隨機(jī)原則分成對(duì)照組和觀察組各30例。對(duì)照組中男21例、女9例；年齡38～44歲6例、45～59歲10例、60～65歲14例，平均（56.8±4.1）歲；病程在2～7年間，平均（3.6±1.1）年；吸煙22例、不吸煙8例；腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)1～4個(gè)，平均（2.0±0.1）個(gè)。觀察組中男性19例、女性11例；年齡39～44歲9例，45～59歲9例，60～65歲12例，平均（57.2±4.0）歲；病程在2～7年間，平均（4.0±0.8）年；吸煙23例、不吸煙7例；腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)1～4個(gè)，平均（2.2±0.1）個(gè)。兩組患者基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均經(jīng)MRI等方式確診為NSCLC腦轉(zhuǎn)移者，第八版國際肺癌TNM分期修訂稿[3]標(biāo)準(zhǔn)中NSCLC-Ⅳ期的患者；均行手術(shù)治療者，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月；對(duì)實(shí)驗(yàn)知情且愿意參與本次臨床研究者；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并精神異?；颊?，對(duì)實(shí)驗(yàn)用藥嚴(yán)重過敏或無法耐受的患者，伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

對(duì)照組患者僅行IMRT治療，患者使用面罩固定使用CT定位，掃描范圍上至頭頂下至C2椎體下緣處，層厚為4 mm，圖像經(jīng)Lantis傳輸?shù)紸DAC三維治療計(jì)劃系統(tǒng)中；分別準(zhǔn)確勾畫腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume， GTV）、臨床靶區(qū)（clinicaltarget volume， CTV），包括腦干輪廓、視神經(jīng)和眼球等重要器官。分別構(gòu)建5個(gè)共面野，靶區(qū)中心區(qū)域的放射劑量為100%，整個(gè)靶區(qū)范圍的劑量線為95%。使用同步補(bǔ)量IMRT，全腦（計(jì)劃靶區(qū)-臨床靶區(qū)）放射劑量為40 Gy，2 Gy/次，頻率為5次/周；腦轉(zhuǎn)移病灶（計(jì)劃靶區(qū)-腫瘤病灶靶區(qū)）放射劑量在50～56 Gy間，2.5～2.8 Gy/次，頻率5次/周，連續(xù)放射治療20次。治療期間采用劑量-體積直方圖（DVH）作放射劑量評(píng)價(jià)。觀察組患者在上述基礎(chǔ)上聯(lián)用吉非替尼（商品名：易瑞沙，阿斯利康制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字： JX20030224）口服治療，250 mg/d，1次/d，連續(xù)治療8周。

1.3.2 基因突變檢測(cè)方法

取60例NSCLC患者的石蠟標(biāo)本，經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋制作成3～4 μm石蠟切片，使用免疫組織化學(xué)Elivison法測(cè)定，所有切片均使用DAB顯色法顯色，封片。試劑：美國Dako公司提供的鼠抗人ALK蛋白單克隆抗體（CD246），上海太陽生物公司提供的鼠抗人表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor， EGFR）單克隆抗體。ALK、EGFR蛋白陽性菌依據(jù)腫瘤細(xì)胞胞漿、細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒進(jìn)行判定，陽性以及程度由陽性細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞染色強(qiáng)度決定，分值在0～3分間，≥1分為陽性。0分（陰性）：腫瘤細(xì)胞不顯色，或者顯色細(xì)胞數(shù)≤5%；1分為顯色-淺黃色（+），顯色細(xì)胞數(shù)在16%～25%間；2分顯色-棕黃色（++），顯色細(xì)胞數(shù)26%～50%；3分顯色-棕褐色（+++），顯色細(xì)胞數(shù)超過50%[4]。ROS1基因采用FISH法測(cè)定，試劑盒由武漢康錄生物技術(shù)公司提供。陽性判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：熒光顯微鏡下選擇細(xì)胞核可分辨、染色明亮區(qū)域，計(jì)數(shù)50個(gè)細(xì)胞，每個(gè)樣本中心號(hào)分離細(xì)胞占比超過15%，即為陽性。

1.4 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，對(duì)兩組患者治療近期（12周）療效進(jìn)行評(píng)估，完全緩解（complete response， CR）：治療后腦轉(zhuǎn)移病灶完全消失，腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)正常水平超過4周，未發(fā)現(xiàn)新的病灶；部分緩解（partial response， PR）：治療后轉(zhuǎn)移灶最長徑之和減少≥30%且持續(xù)超過4周；穩(wěn)定（stable disease， SD）：治療后轉(zhuǎn)移灶最長徑之和縮小幅度在20%～30%間且持續(xù)時(shí)間>4周；進(jìn)展（pogressive disease， PD）：治療后原轉(zhuǎn)移灶最長徑之和減少在20%～30%間。有效率=[（CR+PR）/n] ×100%。

2）比較兩組患者不良反應(yīng)情況

3）影響聯(lián)合治療效果影響因素分析 采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型從性別、年齡、KPS評(píng)分、治療方法、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量等方面分析影響療效的相關(guān)性因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用%表示，組間用χ2檢驗(yàn)，采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析影響療效的相關(guān)性因素；P<0.05提示數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期治療效果對(duì)比

本次實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)中途退出者。觀察組患者治療總有效率為73.33%，顯著高于對(duì)照組的46.67%（P<0.05，表1）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為36.67%，對(duì)照組為26.67%，χ2=0.693，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，而對(duì)照組僅為6.67%，χ2=1.455，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表2）。

2.3 影響聯(lián)合治療效果的相關(guān)因素分析

以觀察組治療有效的22例患者為準(zhǔn)，進(jìn)行影響聯(lián)合治療效果的相關(guān)因素分析。影響聯(lián)合方案療效的單因素包括患者年齡、KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、原發(fā)性腫瘤控制以及基因突變，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表3）。

2.4 影響聯(lián)合治療效果的獨(dú)立因素

COX分析顯示，影響聯(lián)合治療效果的獨(dú)立預(yù)后因素有轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、原發(fā)性腫瘤控制情況（表4）。

3 討論

IMRT治療方案的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)射野內(nèi)束流強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，不僅能夠提升GTV放射劑量，還能夠更好對(duì)病灶周圍的健康器官、組織起到保護(hù)作用，此外IMRT放射療法可以同時(shí)對(duì)全腦和可見轉(zhuǎn)移瘤實(shí)施不同劑量照射，非常適合局部推量放療以及全腦放療的特點(diǎn)，進(jìn)而縮短放療的周期、降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

腦轉(zhuǎn)移肺癌患者治療的難點(diǎn)在于人顱腦存在天然的血腦屏障，會(huì)保護(hù)大腦免受外來物質(zhì)對(duì)腦組織的損傷，受該機(jī)制的影響使得大多數(shù)藥物無法充分進(jìn)入腦組織發(fā)揮藥效。相比于不良反應(yīng)較高的鉑類化療藥物，作為分子靶向藥物的吉非替尼安全性略高，其通過抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性來阻滯轉(zhuǎn)移瘤血管的形成，導(dǎo)致病灶內(nèi)細(xì)胞血氧缺失而凋亡。本次實(shí)驗(yàn)中單純行IMRT治療的對(duì)照組總有效率僅為46.67%，遠(yuǎn)低于觀察組的73.33%，結(jié)果與胡洪林[6]的研究結(jié)果基本一致，可能是因?yàn)楸敬螌?shí)驗(yàn)患者均為Ⅳ期NSCLC患者，病情相對(duì)較重因此療效較差。本次實(shí)驗(yàn)中，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率、Ⅲ級(jí)級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率均略高于對(duì)照組，組間無顯著差異。原因可能有兩個(gè)方面：其一，實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量較少；其次，未完全考慮手術(shù)相關(guān)因素對(duì)患者治療效果的影響，比如手術(shù)時(shí)長、出血量，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥等，可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成一定誤差。

使用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析了影響IMRT聯(lián)合易瑞沙治療效果的相關(guān)因素，結(jié)果顯示年齡、KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量以及原發(fā)性腫瘤控制均會(huì)對(duì)聯(lián)合治療的預(yù)后效果產(chǎn)生影響，其中腦轉(zhuǎn)移瘤病灶數(shù)量、原發(fā)性腫瘤是否有效控制以及是否存在基因突變是影響治療效果的獨(dú)立因素。說明針對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，一方面依據(jù)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量科學(xué)選擇不同治療手段，另一方面需加強(qiáng)對(duì)原發(fā)腫瘤的治療，全面提升治療效果。基因檢測(cè)結(jié)果顯示聯(lián)合觀察組患者中有3例為基因突變患者，并均為EGFR突變者，靶向藥物聯(lián)合局部照射治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的2A類推薦，臨床治療中需尊重患者意愿決定是否聯(lián)用厄洛替尼、克唑替尼等靶向治療藥物。

綜上所述，IMRT聯(lián)合吉非替尼治療Ⅳ期NSCLC能夠顯著提升治療效果，但是影響治療效果的影響因素較多，包括客觀的年齡、KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量、原發(fā)性腫瘤控制情況以及是否存在基因突變等，在以后臨床治療中須密切關(guān)注。

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