夏偉豪，周偉，陳文靜，周毅惠

原發(fā)性卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌是一種罕見(jiàn)的疾病，其生長(zhǎng)緩慢，發(fā)病率低，血清腫瘤標(biāo)志物檢查并無(wú)明顯上升，多數(shù)患者無(wú)明顯典型癥狀，常為偶然發(fā)現(xiàn)附件包塊而診療，術(shù)中標(biāo)本切除后送檢病理發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫類(lèi)癌。大多數(shù)原發(fā)性卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌常合并囊性成熟性畸胎瘤成分，甲狀腺腫類(lèi)癌結(jié)節(jié)多位于囊壁實(shí)性區(qū)，并突入囊內(nèi)。甲狀腺腫類(lèi)癌常與畸胎瘤并存且?；祀s于甲狀腺組織中，容易漏診。目前多認(rèn)為原發(fā)性卵巢成熟性囊性畸胎瘤合并甲狀腺腫類(lèi)癌為低惡度性腫瘤，生物學(xué)行為良善，完整腫瘤切除并密切隨訪是比較合理的方法。本文報(bào)道皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院（我院）收治的原發(fā)性卵巢成熟性囊性畸胎瘤合并甲狀腺腫類(lèi)癌1例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，加深對(duì)該病的臨床特征、病理及免疫、鑒別診斷、治療及預(yù)后等認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患者 女，32歲，于2019年2月9日因檢查發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫10余天，收入我院治療，無(wú)惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱等伴隨癥狀，小便正常，近3個(gè)月自覺(jué)便秘癥狀較重，近半年體質(zhì)量無(wú)明顯變化。平素月經(jīng)規(guī)則，周期28 d，經(jīng)期4～7 d，經(jīng)量正常，伴少量血凝塊，無(wú)痛經(jīng)。已婚，2013年順產(chǎn)一子，體健。2010年因“早孕期間口服阿莫西林及胸片檢查”行人工流產(chǎn)。否認(rèn)其他慢性病史，否認(rèn)既往手術(shù)史。婦科檢查示：右側(cè)附件區(qū)可觸及一大小約9cm×5cm包塊，無(wú)壓痛；左側(cè)附件區(qū)觸及大小約7cm×4cm包塊，壓痛（-）。入院后盆腔B型超聲（B超）示：雙側(cè)附件區(qū)各見(jiàn)1個(gè)類(lèi)圓形囊實(shí)性腫塊，右側(cè)約97 mm×57 mm，左側(cè)約 79 mm×46 mm，境界清，包膜完整、清晰，前部呈不規(guī)則的團(tuán)塊狀強(qiáng)回聲，后部回聲明顯衰減，腫塊周邊及內(nèi)部血管稀少，呈星點(diǎn)彩流?？紤]雙側(cè)卵巢畸胎瘤可能性大。腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示：盆腔內(nèi)囊實(shí)性占位，考慮為畸胎瘤可能性大，未見(jiàn)其他明顯異常。腫瘤標(biāo)志物檢查示：CA125 為 25.40 U/mL，CA199 為 15.72 U/mL、人附睪蛋白4（HE4）為24.90 pmol/L。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）4.07 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）16.20 pmol/L，超敏促甲狀腺激素（TSH3UL）3.341 μIU/mL，甲狀腺微粒體抗體（ATG-Ab）＜15.0 U/mL，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）＜28.0 U/mL。初步診斷：雙側(cè)卵巢囊腫，考慮畸胎瘤可能性大。

排除手術(shù)禁忌證后于2019年2月12日行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)雙側(cè)卵巢囊性增大，左側(cè)囊腫約7cm×5cm，右側(cè)囊腫約10cm×6cm，且左側(cè)囊腫呈多發(fā)性，雙側(cè)輸卵管外觀未見(jiàn)明顯異常。術(shù)中快速病理示：右側(cè)成熟性畸胎瘤；左側(cè)卵巢畸胎瘤，見(jiàn)較多甲狀腺組織，其內(nèi)部分區(qū)域呈實(shí)性，部分呈梁狀不規(guī)則生長(zhǎng)。標(biāo)本肉眼所見(jiàn)：左側(cè)卵巢腫物大小約9cm×6cm，呈不規(guī)則橢圓形，包膜基本完整，表面凹凸不平，內(nèi)見(jiàn)灰白色魚(yú)肉樣組織、毛發(fā)及骨骼樣物質(zhì)，質(zhì)稍硬；右側(cè)卵巢腫物見(jiàn)毛發(fā)及骨骼樣物質(zhì)。患者術(shù)后生命體征平穩(wěn)，術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、甲狀腺功能未見(jiàn)明顯異常，于2019年2月15日出院。2019年2月18日術(shù)后常規(guī)病理及免疫組織化學(xué)（免疫組化）示：右側(cè)卵巢囊性成熟性畸胎瘤，見(jiàn)腦組織；左側(cè)卵巢成熟性囊性畸胎瘤合并卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1，部分+）、細(xì)胞角蛋白 19（CK19，部分+）、CD56（+）、CgA（+）、Syn（+）（染色定位于細(xì)胞質(zhì)，見(jiàn)圖1，見(jiàn)封三）、人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物1（HBME-1，-）、半乳糖凝集素 3（galectin-3，-）、S-100 蛋白（-）、降鈣素（CT，-）、抑制素 α（α-inhibin，-）、Ki-67：（2%，+）。病理切片HE染色示：成熟性畸胎瘤顯示皮脂腺，成熟性鱗狀上皮和平滑肌成分。細(xì)胞呈小梁狀、綢緞狀排列，部分區(qū)域可見(jiàn)嗜酸性分泌物（見(jiàn)圖2，見(jiàn)封三）。高倍鏡下細(xì)胞呈柱狀，均勻一致，核呈長(zhǎng)梭形，核染色質(zhì)均細(xì)，核仁不明顯（見(jiàn)圖3，見(jiàn)封三）。類(lèi)癌區(qū)域與不同大小的濾泡密切混合，腫瘤細(xì)胞有相對(duì)一致的嗜酸性胞漿、扁平核、“胡椒鹽”樣染色質(zhì)，濾泡內(nèi)充滿嗜酸性甲狀腺樣的膠質(zhì)。

最終診斷：左側(cè)卵巢成熟性囊性畸胎瘤合并甲狀腺腫類(lèi)癌，右側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤。

根據(jù)患者術(shù)后病理，需行補(bǔ)救手術(shù)，于2019年3月4日行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)左側(cè)附件與部分大網(wǎng)膜、腸管及左側(cè)腹壁呈炎癥性粘連，分離粘連后左附件未見(jiàn)明顯異常，右附件未見(jiàn)明顯異常?？紤]患者年紀(jì)輕，遂留取腹腔灌洗液后行左側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)中快速病理示：左側(cè)附件殘余卵巢未見(jiàn)癌殘留，有無(wú)其他病變待常規(guī)。腹腔灌洗液離心沉淀涂片2張HE染色示：鏡檢未找見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞。2019年3月7日術(shù)后常規(guī)病理示：左側(cè)殘余卵巢皮樣囊腫，未見(jiàn)癌殘留；左側(cè)輸卵管組織未見(jiàn)異常。術(shù)后患者生命體征平穩(wěn)，腹部穿刺口干燥、無(wú)紅腫滲出，于2019月3月8日出院?；颊咝g(shù)后門(mén)診隨訪至今，便秘癥狀較前明顯減輕，術(shù)后隨訪胸片、婦科彩色超聲、卵巢腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能等各項(xiàng)檢查均未見(jiàn)明顯異常。

2 討論

2.1 臨床特征世界衛(wèi)生組織（WHO）2003年對(duì)卵巢腫瘤的組織學(xué)分類(lèi)：上皮性腫瘤、性索-間質(zhì)腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤。甲狀腺腫類(lèi)癌屬于生殖細(xì)胞腫瘤組中單胚層高度特殊性的畸胎瘤，主要由兩種成分組成：甲狀腺組織和類(lèi)癌組織[1]。Robboy等[2]根據(jù)腫瘤的生長(zhǎng)方式及所在部位將其分為3型：①瘤壁結(jié)節(jié)型，直徑1～8cm，位于皮樣囊腫壁內(nèi)，并突向囊腔。偶見(jiàn)瘤組織呈彌漫性分布，囊壁增厚。②單純型，腫瘤直徑為12～20cm，質(zhì)地均勻，腫瘤內(nèi)的類(lèi)癌區(qū)呈灰白色或灰黃色，可有出血及壞死灶，甲狀腺濾泡腔區(qū)充盈膠樣物質(zhì)。③混合型，類(lèi)癌與畸胎瘤或其他腫瘤成分混合。根據(jù)組織學(xué)形態(tài)可分為島狀型、梁狀型、黏液型、甲狀腺腫類(lèi)癌。島狀型是最常見(jiàn)的，并與典型的5-羥色胺引起的類(lèi)癌綜合征有關(guān)。小梁狀癌是一種罕見(jiàn)的、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤。黏液樣癌與其他幾種類(lèi)型相比通常更具侵襲性。甲狀腺腫類(lèi)癌最不常見(jiàn)，以甲狀腺和類(lèi)癌組織混合為特征[3]。卵巢成熟性畸胎瘤合并甲狀腺類(lèi)癌在卵巢惡性腫瘤的比例＜0.1%[4]。發(fā)病年齡通常在20～78歲，其中40歲以上最常見(jiàn)，占60%～70%[5]。本例患者32歲，已婚女性，發(fā)病較年輕。卵巢惡性腫瘤早期常無(wú)明顯癥狀，晚期主要為腹脹、腹部腫塊、腹腔積液及其他消化道癥狀；部分患者可有消瘦、貧血等惡病質(zhì)表現(xiàn)。卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌常以附件區(qū)包塊為首發(fā)癥狀，如包塊較大可引起牽拉痛、壓迫等癥狀[6]。該病術(shù)前診斷較為困難，最終診斷只能依靠病理檢查。類(lèi)癌細(xì)胞可產(chǎn)生多種有生物活性的物質(zhì)，其中最主要的是5-羥色胺、緩激肽、組胺及前列腺素，作用于身體的不同器官可引起皮膚潮紅，腹瀉、支氣管痙攣、外周血管功能紊亂、心臟損害癥候群，臨床上稱(chēng)為類(lèi)癌綜合征[7]。在發(fā)生類(lèi)癌后，食物中的色氨酸有60%在類(lèi)癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥色胺，因此在類(lèi)癌患者血液中的5-羥色胺有明顯增加。臨床上極少部分患者有類(lèi)癌綜合征表現(xiàn)，其中以盆腔腫塊、便秘、面色潮紅為主。本例患者主要癥狀為便秘，有報(bào)道認(rèn)為類(lèi)癌產(chǎn)生的多肽YY激素可能與嚴(yán)重便秘有關(guān)[8]，其是一種胃腸激素，可降低腸道功能的能動(dòng)性。主要存在于遠(yuǎn)端腸的內(nèi)分泌細(xì)胞中，特別是后腸的衍生物，對(duì)空腸和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)有較強(qiáng)的抑制作用。Muller等[9]指出目前還沒(méi)有關(guān)于多肽PYY表達(dá)率與感染嚴(yán)重程度之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)道，但在以便秘為主要表現(xiàn)的原發(fā)性甲狀腺腫類(lèi)癌中，超過(guò)50%的腫瘤細(xì)胞顯示多肽PYY激素彌散性免疫組化染色陽(yáng)性。本例患者有便秘現(xiàn)象，胃腸道無(wú)異常，手術(shù)后便秘癥狀明顯緩解，故其可能與類(lèi)癌產(chǎn)生的多肽YY激素相關(guān)。朱燃等[10]曾報(bào)告1例診斷為卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的患者（Ki-67陽(yáng)性指數(shù)為2%）。Robboy等[2]對(duì)50例卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，4例患者卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌組織中的甲狀腺濾泡成分會(huì)發(fā)揮甲狀腺功能，3例出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)。本例患者術(shù)前、術(shù)后復(fù)查甲狀腺功能均未見(jiàn)明顯異常。

2.2 病理及免疫組化卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌的確診還是依賴(lài)于術(shù)后病理。卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌分為原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性兩類(lèi)。大多數(shù)原發(fā)性卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌局限于一側(cè)卵巢，表現(xiàn)為囊性畸胎瘤內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)或完全的實(shí)性黃灰色腫物。而轉(zhuǎn)移性卵巢類(lèi)癌多累及雙側(cè)卵巢，表現(xiàn)雙側(cè)卵巢彌漫性受累[6]。腫瘤鏡下可分為島狀型、梁狀型、甲狀腺腫型、黏液型、透明細(xì)胞型以及混合型類(lèi)癌，其中以島狀型和梁狀型較為多見(jiàn)。蔡文靜等[11]指出類(lèi)癌多呈島狀、梁狀結(jié)構(gòu)。癌細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，大小較一致，胞質(zhì)嗜酸性、顆粒狀、“胡椒鹽”樣。免疫組化中對(duì)Syn、CgA、CD56均呈陽(yáng)性反應(yīng)。王素英等[12]報(bào)道的3例患者的類(lèi)癌區(qū)域的腫瘤細(xì)胞均表達(dá)Syn、CgA、CD56和CK19；含有膠質(zhì)的濾泡表達(dá)甲狀腺球蛋白。所有細(xì)胞均不表達(dá)CT。

2.3 鑒別診斷卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌診斷依賴(lài)于病理學(xué)檢查和免疫組化分析，需同以下腫瘤相鑒別：①卵巢轉(zhuǎn)移性類(lèi)癌，常雙側(cè)卵巢受累，常來(lái)源于胃腸道，如Krukenberg瘤，多灶性，幾乎不伴畸胎瘤成份。②卵巢顆粒細(xì)胞瘤：腫瘤細(xì)胞呈彌漫性、結(jié)節(jié)狀、管狀、條索狀或排列成大小不規(guī)則的濾泡結(jié)構(gòu)；顆粒細(xì)胞或卵泡膜細(xì)胞明顯黃素且核染色質(zhì)深。一般表現(xiàn)為CK、CD99、CD56陽(yáng)性。③支持細(xì)胞瘤，細(xì)胞核呈所謂“葵花籽”狀，免疫組化α抑制素、CD99和（或）CT陽(yáng)性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性，可資鑒別[13]。④Brenner瘤，由表皮上皮向移行上皮分化而來(lái)，無(wú)梁狀結(jié)構(gòu)，腫瘤無(wú)明顯包膜，但周?chē)穆殉查g質(zhì)被纖維性間質(zhì)壓縮。上皮細(xì)胞核無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn)[14]。⑤卵巢惡性甲狀腺腫，其診斷標(biāo)準(zhǔn)與甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，最多見(jiàn)的是乳頭狀癌，癌區(qū)呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，核大，核呈毛玻璃狀，可見(jiàn)核內(nèi)包涵體及核溝，未見(jiàn)類(lèi)癌的“胡椒鹽”樣核[14]，卵巢腺腫區(qū)呈結(jié)節(jié)性甲狀腺腫改變，乳頭狀癌甲狀腺球蛋白（TG）、端粒重復(fù)序列結(jié)合因子 1（TRF-1）均陽(yáng)性，CgA、Syn 均陰性。同時(shí)，類(lèi)癌區(qū)CK19陽(yáng)性，甲狀腺區(qū)CK19陰性。⑥卵巢甲狀腺乳頭狀癌惡性甲狀腺腫：卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌與甲狀腺乳頭狀癌易混淆，卵巢惡性甲狀腺腫最多見(jiàn)的是乳頭狀癌，但乳頭狀癌的毛玻璃樣核、核溝及核內(nèi)包涵體最具有診斷價(jià)值，甲狀腺腫類(lèi)癌的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物染色陽(yáng)性，均可對(duì)二者進(jìn)行鑒別[15]。

2.4 治療及預(yù)后卵巢甲狀腺腫類(lèi)癌屬低度惡性腫瘤，幾乎所有的文獻(xiàn)認(rèn)為Ⅰ期的甲狀腺腫類(lèi)癌通過(guò)外科切除可以治愈，手術(shù)治療應(yīng)根據(jù)患者期別及年齡、生育要求而選擇不同的治療方案。年輕患者有生育需求、對(duì)側(cè)卵巢正常、腫瘤包膜完整，僅行單側(cè)附件切除即可；年齡較大者、絕經(jīng)后或圍絕經(jīng)期、無(wú)生育需求者，可行全子宮+雙附件切除。手術(shù)途徑可以選擇腹腔鏡或者開(kāi)腹，如果患者是經(jīng)腹腔鏡手術(shù)，標(biāo)本取出過(guò)程中盡可能使用無(wú)菌袋套袋取出，以避免囊腫內(nèi)容物溢出。該腫瘤預(yù)后良好，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的多例早期卵巢類(lèi)癌患者手術(shù)治療后均未進(jìn)行后續(xù)放、化療，極少?gòu)?fù)發(fā)，預(yù)后良好。雖甲狀腺腫類(lèi)癌為低度惡性，但是有轉(zhuǎn)移甚至致死的風(fēng)險(xiǎn)，完整切除后必須密切隨訪。Kurabayashi等[16]報(bào)道了1例臨床Ⅰa期的患者發(fā)生骨和乳腺轉(zhuǎn)移。已有2例死于甲狀腺腫類(lèi)癌的報(bào)道[17]。Gadducci等[18]研究132例類(lèi)癌綜合征患者發(fā)現(xiàn)，三尖瓣返流/狹窄是最常見(jiàn)的心臟病，其次是二尖瓣返流/狹窄。類(lèi)癌并發(fā)心臟病患者尿液中的5-羥基吲哚乙酸平均濃度明顯高于正常人，且存活率明顯下降。因此，甲狀腺腫類(lèi)癌患者術(shù)后除常規(guī)復(fù)查婦科彩色超聲、卵巢腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能等檢查外，也建議患者行心臟彩色超聲明確有無(wú)器質(zhì)性病變。

綜上所述，卵巢成熟性囊性畸胎瘤合并甲狀腺腫類(lèi)癌較為罕見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)、鏡下形態(tài)及免疫表型均具有特異性，熟悉其臨床及病理學(xué)特征、鑒別診斷有利于此類(lèi)疾病的診斷和進(jìn)一步治療。對(duì)該病的治療，目前傾向于手術(shù)切除及術(shù)后定期復(fù)查。本例患者術(shù)后隨訪至今，目前復(fù)查無(wú)明顯異常，一般情況良好。