張海艷，朱怡霖，吳澤民，許穎齡，姚淑靜，沈 醉，方劍喬，邵曉梅

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江省針灸神經(jīng)病學(xué)重點實驗室，浙江 杭州 310053）

疼痛是一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的感覺、情感、認(rèn)知和社會維度的痛苦體驗［1］。作為疼痛的情感維度，痛情緒是指痛的情緒和情感體驗，包括傷害性刺激和非傷害性刺激所引發(fā)的厭惡、恐懼、焦慮以及迫切想要中止疼痛刺激的愿望等負(fù)性情緒［2］。慢性疼痛與其誘發(fā)的負(fù)性情緒相互影響［3］，是臨床上慢性疼痛難以治愈的主要原因。越來越多的證據(jù)表明，焦慮和抑郁等負(fù)性情緒是神經(jīng)紊亂相關(guān)性疾病［4-5］。目前關(guān)于痛情緒的研究集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），痛情緒相關(guān)的核團及其之間的環(huán)路聯(lián)系是研究的熱點。神經(jīng)元之間通過突觸產(chǎn)生聯(lián)系并傳遞信息，以此為基礎(chǔ)構(gòu)成了神經(jīng)環(huán)路。突觸傳遞的主要方式是神經(jīng)化學(xué)傳遞，即突觸前神經(jīng)元通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)在突觸后膜與相應(yīng)受體結(jié)合，產(chǎn)生去極化電位或超級化電位，從而使神經(jīng)元的活動產(chǎn)生興奮性或抑制性改變［6］，由此可以說明神經(jīng)遞質(zhì)在痛情緒相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路的信息傳遞中具有重要作用。研究表明，谷氨酸（glutamic acid，Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）和強啡肽（dynorphin，DYN）是與痛情緒密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)［7-10］。本文將具體闡述它們在痛情緒中的作用。

1 谷氨酸

Glu是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于CNS［11］，由突觸前神經(jīng)元釋放，作用于突觸后神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞［12］。在CNS，Glu通過與其受體結(jié)合發(fā)揮對情緒及相應(yīng)行為的調(diào)節(jié)作用。Glu受體可分為離子型受體和代謝型受體［13］。離子型受體屬于配體門控離子通道［14］，包括 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）、α-氨基-3羥基-5甲基-4-異噁唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）和海人藻酸受體（kainate receptor，KAR），這些受體都是非選擇性的陽離子通道，能介導(dǎo)Glu快速興奮性突觸傳遞。代謝型受體是G蛋白偶聯(lián)受體［14］，廣泛分布于大腦的突觸前和突觸后細(xì)胞，通過第二信使發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，其作用產(chǎn)生的時效較長。

越來越多的證據(jù)表明，Glu在調(diào)節(jié)痛情緒中具有重要作用［15］。卓敏等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，離子型Glu受體促進(jìn)疼痛感覺的傳遞，并能產(chǎn)生長期的突觸可塑性變化，這種變化在維持慢性疼痛中發(fā)揮作用。在抑郁癥研究中，Glu介導(dǎo)的突觸傳遞的持續(xù)變化被認(rèn)為與持續(xù)性抑郁狀態(tài)的發(fā)展有關(guān)［13，17］，氯胺酮作為非競爭性NMDA受體拮抗劑，在臨床和實驗研究中均表現(xiàn)出快速抗抑郁作用［18-19］。疼痛共患焦慮（comorbid anxiety symptoms in pain，CASP）是臨床上一類難治的疾病，關(guān)于CASP神經(jīng)環(huán)路的機制研究，金等［20］發(fā)現(xiàn)了一條由體感皮質(zhì)后肢區(qū)域（primary somatosensory cortex，hindlimb region，S1HL）的Glu能神經(jīng)元投射到尾背外側(cè)紋狀體（caudal dorso?lateral striatum，cDLS）的GABA能神經(jīng)元的神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路在疼痛條件下增加了S1HL的Glu能神經(jīng)元對cDLS的GABA能神經(jīng)元的輸入，cDLS中Glu濃度增加導(dǎo)致cDLS中GABA的釋放增強，引起CASP癥狀。同時，使用光遺傳抑制S1HL-cDLS神經(jīng)環(huán)路能緩解CASP癥狀，這一發(fā)現(xiàn)將為臨床上治療CASP提供新的思路。

2 γ-氨基丁酸

GABA是哺乳動物CNS中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA水平的變化會引起興奮性信號和抑制性信號之間的失衡，參與多種情緒相關(guān)疾病的發(fā)展［21］。GABA通過與3類GABA受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，這3種受體分別是GABAA，GABAB和GABAC受體。GABA作用于GABAA受體，能調(diào)節(jié)焦慮和抑郁等負(fù)性情緒［5］；GABAB受體是G蛋白偶聯(lián)受體，在多個與情緒相關(guān)的腦區(qū)中高表達(dá)，因此GABA作用于GABAB受體，能治療與壓力相關(guān)的情緒疾病如重度抑郁癥［22］；GABA作用于GABAC受體被認(rèn)為是焦慮相關(guān)疾病藥物治療的重要靶點［23］。

以往研究表明，慢性疼痛與焦慮和抑郁等情緒障礙存在高度的共病關(guān)系［24］。GABA作為CNS中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，已被證明與焦慮和抑郁等負(fù)性情緒密切相關(guān)［25］。臨床研究顯示，慢性痛患者前扣帶皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）中Glu/GABA比值與焦慮和抑郁狀態(tài)呈正相關(guān)，且ACC中GABA濃度的降低可能會增加疼痛的強度［26］。抑郁癥患者更易出現(xiàn)慢性疼痛，反之亦然。慢性束縛應(yīng)激抑郁模型小鼠的腦中存在一條由中央杏仁核（central amygdala，CeA）的GABA能神經(jīng)元投射到中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）的GABA能神經(jīng)元的神經(jīng)環(huán)路；激活該環(huán)路可緩解小鼠的傷害感受，抑制該環(huán)路可增加小鼠的傷害感受［27］。上述結(jié)果表明，在抑郁狀態(tài)下，由GABA投射介導(dǎo)的CeA-PAG環(huán)路至少部分參與了內(nèi)源性痛覺下行抑制。

3 5-羥色胺

5-HT是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其神經(jīng)元胞體主要存在于中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）。5-HT廣泛參與了中樞系統(tǒng)關(guān)于疼痛感覺、情緒和認(rèn)知等功能的調(diào)節(jié)［28-29］，其功能的特異性與受體亞型的多樣性密切相關(guān)。5-HT受體包括突觸前自身受體和突觸后受體，包括5-HT1～5-HT7家族，其中一些家族還存在有受體亞型［30］。5-HT3受體是唯一能介導(dǎo)5-HT快速興奮反應(yīng)性突觸傳遞的配體門控離子通道，其他所有的5-HT受體均為G蛋白偶聯(lián)受體［31］。

研究表明，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)參與調(diào)節(jié)內(nèi)源性疼痛系統(tǒng)［32］。疼痛常伴有外周或中樞的單胺類遞質(zhì)異常釋放，從而引起突觸后神經(jīng)元的功能障礙［33］。5-HT能系統(tǒng)的改變被認(rèn)為是疼痛和抑郁共病的根源。因此，最初被用于治療抑郁癥的單胺類藥物，如5-HT再攝取抑制劑等，目前被認(rèn)為是治療神經(jīng)性疼痛的一線用藥［34-35］。臨床MRI研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛合并抑郁癥狀患者，CeA和DRN之間的環(huán)路功能連接性降低，而無抑郁癥的慢性疼痛患者則未降低；并且在慢性痛合并抑郁癥狀的小鼠模型中，通過使用光遺傳及化學(xué)遺傳特異性激活DRN中的5-HT能神經(jīng)元投射到CeA的這條環(huán)路，可有效緩解慢性疼痛小鼠的抑郁樣行為，但同樣的方法并不能緩解慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠的抑郁樣行為［36］，表明DRN-CeA神經(jīng)環(huán)路可能僅在慢性疼痛的條件下被特異性激活。具體而言，DRN投射到CeA的5-HT能神經(jīng)元活性降低造成CeA中5-HT的含量降低，最終導(dǎo)致CeA中生長抑素神經(jīng)元去抑制，并釋放大量Glu影響下游外側(cè)僵核的活動，從而在疼痛伴抑郁行為中發(fā)揮作用。臨床上，神經(jīng)病理性疼痛后期會出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒改變，這種變化都可能與疼痛早期單胺類神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)長期突觸可塑性改變及最終出現(xiàn)情緒障礙有關(guān)［37］。

4 多巴胺

DA是大腦中主要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，已被證明在抗傷害性感受中起關(guān)鍵作用［38］。大腦中主要存在著4條DA能通路［39］，分別是黑質(zhì)-紋狀體、中腦-邊緣、中腦-皮質(zhì)和結(jié)節(jié)-漏斗通路，其中中腦-邊緣通路的腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）DA能神經(jīng)元投射至伏隔核（nucleus accumbens，NAc）構(gòu)成了獎賞系統(tǒng)的核心環(huán)路。與其他神經(jīng)遞質(zhì)類似，DA通過激活DA受體發(fā)揮多種功能。DA受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體［40］，哺乳動物具有5種DA受體亞型，分別是D1～D5。在CNS中，D1受體和D2受體分布最為廣泛，它們大量存在于多巴胺纖維到達(dá)的大腦大部分區(qū)域。

DA參與調(diào)控人類的情緒功能，DA能神經(jīng)系統(tǒng)功能異常已被證明與雙向情感障礙和抑郁癥有關(guān)［41］。D3受體激動劑普拉克索具有抗抑郁作用，D3受體敲除小鼠在行為學(xué)檢測中表現(xiàn)出焦慮及抑郁樣情緒［42］。同時，中腦邊緣DA系統(tǒng)已被證明在調(diào)節(jié)疼痛感知以及疼痛引起的焦慮和抑郁中發(fā)揮作用［43］。一方面，臨床研究發(fā)現(xiàn)，中腦邊緣的獎賞環(huán)路與慢性疼痛的病理有關(guān)［44］，具體表現(xiàn)為各種疾病引起的疼痛會導(dǎo)致獎賞環(huán)路的破壞，如慢性疼痛患者可能出現(xiàn)快感缺失等負(fù)性情緒，從而導(dǎo)致大腦中獎賞環(huán)路出現(xiàn)改變；在與之對應(yīng)的動物模型中，NAc D2受體表達(dá)下降，提示可能與之有關(guān)［45］。同時研究顯示，傷害性刺激會影響大腦獎賞中樞NAc中DA的釋放，而當(dāng)NAc中DA的釋放增加時，疼痛得到緩解［46］。由此表明，抑制疼痛可激活獎賞環(huán)路，即緩解疼痛是一種獎賞行為［47］。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥刺激會導(dǎo)致腦脊液中DA及其代謝產(chǎn)物的減少，以及紋狀體DA的活性下降，這些改變與快感不足、疲勞和精神運動遲緩有關(guān)［48］。另一項研究也顯示，神經(jīng)病理性疼痛動物模型中低DA能狀態(tài)與抑郁樣行為有關(guān)［49］。綜上，DA是與痛情緒密切相關(guān)的一類神經(jīng)遞質(zhì)，中樞DA的增減會影響痛情緒的發(fā)生發(fā)展，上述研究有望為以DA為靶點的痛情緒臨床治療提供理論依據(jù)。

5 強啡肽

DYN是一種涉及疼痛、成癮和情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽，通過結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體大家族的Kappa阿片受體（kappa opioid receptor，KOR）發(fā)揮其活性［50］。DYN包括DYN-A和DYN-B等，在紋狀體、中央杏仁核等腦區(qū)含量最高。KOR屬于G蛋白偶聯(lián)受體，激活體內(nèi)的KOR能夠帶來焦慮、厭惡等負(fù)性情緒的改變［51］。

研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)病理性疼痛模型中，通過皮下注射KOR拮抗劑去甲二納托啡胺（nor-binaltor?phimine）預(yù)處理，有效緩解了大鼠負(fù)性情緒的出現(xiàn)［52］。在條件位置偏愛實驗中，激活KOR能夠檢測到小鼠的厭惡情緒，抑制KOR能緩解小鼠的厭惡反應(yīng)［53］。同時，使用KOR拮抗劑治療可有效緩解患者的焦慮和抑郁癥狀。研究顯示，厭惡性刺激可能直接通過DYN-KOR系統(tǒng)調(diào)節(jié)DA信號傳遞，拮抗VTA中的KOR減少了厭惡引起的DA降低，從而緩解了厭惡誘發(fā)的回避行為［54］。上述研究提示，DYN-KOR系統(tǒng)對于疼痛誘發(fā)的負(fù)性情緒均有直接作用，是臨床上治療痛情緒的潛在靶點［55］。

6 總結(jié)與展望

Glu，GABA，5-HT，DA和DYN是CNS中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，且與慢性疼痛及其伴發(fā)的負(fù)性情緒密切相關(guān)。目前，關(guān)于痛情緒的研究方向已從對局部單一神經(jīng)遞質(zhì)的研究轉(zhuǎn)變?yōu)閷Χ嗄X區(qū)神經(jīng)環(huán)路之間神經(jīng)遞質(zhì)的信息傳遞的研究。這些神經(jīng)遞質(zhì)分別與特異性受體結(jié)合，介導(dǎo)環(huán)路之間的信號傳遞，從而參與痛情緒的調(diào)節(jié)。特異性調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)的釋放能有效緩解疼痛并改善痛情緒，這將為慢性痛及痛情緒的臨床治療提供新的理論指導(dǎo)。

目前痛情緒相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路仍處于研究階段。精準(zhǔn)靶向并調(diào)控某一特定類型神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及其與其他類型神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用是目前痛情緒研究的熱點。通過使用光遺傳、在體鈣成像等現(xiàn)代科研技術(shù)能精確地調(diào)節(jié)和觀察神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)一步揭示痛情緒的產(chǎn)生機制，有望為痛情緒的臨床治療提供理論依據(jù)。