辛運超，尚小領(lǐng)，徐國剛，劉亞超，李燕萍，薛 剛

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

Delphain淋巴結(jié)(delphain lymph node，DLN)又稱喉前淋巴結(jié)，環(huán)狀軟骨前或環(huán)甲淋巴結(jié)，是喉或甲狀腺手術(shù)中經(jīng)常遇到的位于喉前或環(huán)狀軟骨前方的淋巴組織，具體位于環(huán)狀軟骨和甲狀軟骨間的甲狀腺峽部上方筋膜內(nèi)，環(huán)甲膜和環(huán)狀軟骨表面的一個或多個淋巴結(jié)[1]。DLN數(shù)目不恒定，通常由1～4枚類圓形大小不等的淋巴結(jié)聚集成，接收來自甲狀腺峽部、喉部以及下咽部區(qū)域的淋巴回流，與其下方的氣管前淋巴結(jié)及位于兩側(cè)的氣管旁淋巴結(jié)共同組成中央?yún)^(qū)(即VI區(qū))淋巴結(jié)。作為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的一個亞區(qū)，DLN目前已被證實為甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最常轉(zhuǎn)移的局部淋巴結(jié)區(qū)域[2]，或稱之為PTC轉(zhuǎn)移的前哨區(qū)域。甲狀腺惡性腫瘤是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤[3]，其中PTC約占80%，是最常見的類型，具有較高的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和隱匿性轉(zhuǎn)移發(fā)生率，文獻中描述的轉(zhuǎn)移率多在30%～90%[4]。對DLN的探究成為學者探究PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個熱點，也有利于PTC的診療，尤其對評估TNM分期和選擇手術(shù)范圍具有重要的指導意義。

1 DLN的染色定位

DLN是PTC手術(shù)中清掃的第一站淋巴結(jié)，目前逐漸為廣大術(shù)者所接受。因此，找到并切除DLN是減少PTC復發(fā)、改善PTC整體治療效果、降低死亡率的重要步驟之一。目前國內(nèi)外常用的定位DLN方法主要有以下幾種。

1.1 染料示蹤法

將藍色染料于原發(fā)腫瘤周圍正常粘膜下多點注射，5～15 min后便可循被藍染的淋巴管找到藍染的前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)。目前臨床上常用的藍色染料有異硫藍(isosulfan blue,IB)、專利藍(patent blue,PB)及美藍(methylene blue,MB)等，其中MB的應用范圍最廣。此方法的優(yōu)點在于SLN的檢出率較高，又可避免非必要的淋巴結(jié)清掃，減少術(shù)后并發(fā)癥的出現(xiàn)，進而提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。但需警惕部分PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在的“跳躍式”轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，致使部分轉(zhuǎn)移至側(cè)頸的淋巴結(jié)未能被發(fā)現(xiàn)，遺留術(shù)后復發(fā)風險[5]。如果淋巴管被PTC癌栓堵住，則可使淋巴結(jié)不被染色或改變淋巴引流方向，導致非必要的淋巴結(jié)清掃。

1.2 核素示蹤法

將具有放射性的核素及其標記化合物等的核素示蹤劑注射到腫瘤及其周圍正常腺體，應用放射性核素探測儀檢測其行蹤，進而定位SLN。目前臨床上常用的核素示蹤法為99mTc[6]，可快速由注射部位引流至淋巴管，且在淋巴結(jié)內(nèi)停留時間較長，SLN檢出率高、半衰期短，對機體放射性傷害小[7]，臨床可應用范圍廣。但由于核素示蹤法存在放射性損害風險，技術(shù)、設(shè)備儀器要求高，耗材昂貴等缺點，臨床上應用較少。

1.3 熒光示蹤法

將熒光示蹤劑注射到腫瘤或周圍組織內(nèi)，應用激光掃描探測儀觀察熒光變化，在熒光的指導下定位SLN[8]。臨床上常用的熒光示蹤劑有戊甲炔和庚甲炔青色素，包括苯并、苯并噻唑、吲哚基、2-喹啉或4-喹啉等。與核素示蹤法相比，熒光示蹤法對人體影響小，且成本較低，SLN檢出率較高，具有一定的臨床應用價值。柳楨等[9]報道在家兔的甲狀腺中注入吲哚菁綠和小牛血清蛋白的結(jié)合體用于探測甲狀腺的SLN，該法SLN檢出率可達95.8%，期待這項技術(shù)未來可應用于人PTC的DLN活檢。

1.4 納米碳示蹤技術(shù)

將納米碳示蹤劑注射到惡性腫瘤周緣組織中，可迅速進入淋巴管，聚集并滯留在淋巴結(jié)，實現(xiàn)SLN及腫瘤區(qū)域引流淋巴結(jié)的活體黑染，黑染組織可隨腫瘤切除和淋巴結(jié)清掃而消除[10]。本質(zhì)上該法也屬于染料示蹤法的范疇，但其具有不進入血液、淋巴組織中停留時間長、不易引起周圍大量組織染色的優(yōu)勢[11]，在臨床上被廣泛應于甲狀腺SLN活檢、中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃。

2 PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點

甲狀腺自身具有豐富的淋巴管網(wǎng)，并在其被膜下集中形成集合管，伴隨周邊靜脈引出甲狀腺。出腺體第一站至DLN，再經(jīng)氣管前淋巴結(jié)流向兩側(cè)氣管旁淋巴結(jié)，最后流向側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)。PTC以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，早期便可出現(xiàn)頸部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但一般僅在晚期才出現(xiàn)肺、腦等遠處轉(zhuǎn)移，而且中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率遠高于側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)，因此，通常認為的轉(zhuǎn)移模式是原發(fā)灶—中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)—側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)—遠處轉(zhuǎn)移[12]。側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率雖明顯低于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，但一些術(shù)前臨床頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性(clinical lymph node negative，cN0)的PTC患者以及甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)患者便可出現(xiàn)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。有報道約20%的PTC患者出現(xiàn)“跳躍式”轉(zhuǎn)移到側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)，且中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)正常[5]。

國內(nèi)學者統(tǒng)計結(jié)果顯示PTC發(fā)生中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移率最高(單側(cè)PTC為72.3%，雙側(cè)為88.9%)，其次為III區(qū)和IV區(qū)(單側(cè)PTC為57.9%，雙側(cè)為50.0%～66.7%)，距離較遠的V區(qū)、I區(qū)則一般較少發(fā)生轉(zhuǎn)移(單側(cè)PTC為0～20.1%，雙側(cè)為25.0%～33.3%)[14]。當PTC腫瘤細胞突破腺體被膜出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶同側(cè)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是患者發(fā)生頸部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站，DLN、氣管前淋巴結(jié)及兩側(cè)的氣管旁淋巴結(jié)通常是最常見的受累部位[6]，DLN也因此被一些學者認為是甲狀腺惡性腫瘤的前哨淋巴結(jié)(sentinal lymph node,SLN)[15]。Isaacs[16]研究表明DLN的轉(zhuǎn)移是PTC的不良預后標志。甲狀腺癌患者DLN轉(zhuǎn)移的存在提醒外科醫(yī)生應格外注意腫瘤進展階段，并多關(guān)注中央?yún)^(qū)和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)。另有報道，相較于單一區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PTC患者更易出現(xiàn)多個區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當發(fā)現(xiàn)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即認為II～V區(qū)淋巴結(jié)已受到侵犯[17-18]，提示術(shù)者應適當擴大淋巴結(jié)清掃范圍。

3 DLN在PTC中的臨床價值

在常見的頭頸部腫瘤中有關(guān)PTC的DLN轉(zhuǎn)移率的相關(guān)研究較少，其中多數(shù)回顧性研究結(jié)果又與喉惡性腫瘤研究相似，即DLN轉(zhuǎn)移提示預后較差[19-20]。對PTC中DLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究尚不夠深入，與DLN轉(zhuǎn)移檢出率較低、PTC患者整體預后較好、臨床對DLN重視不足有關(guān)。

臨床研究[21]顯示DLN轉(zhuǎn)移增加了遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，DLN陽性患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為陰性者的4.4倍。Oh等[22]的研究發(fā)現(xiàn)相較于DLN陰性者，DLN陽性患者中央?yún)^(qū)其他淋巴結(jié)和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風險顯著提高，男性患者更為多見。Isaacs等[16]對177例甲狀腺手術(shù)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DLN、氣管前淋巴結(jié)、氣管旁淋巴結(jié)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率分別為21%、46%、39%及35%；氣管旁淋巴結(jié)陽性的PTC患者發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是氣管旁淋巴結(jié)陰性者的1.8倍(特異度為68%，敏感度為55%)；氣管前淋巴結(jié)陽性的PTC患者發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是氣管前淋巴結(jié)陰性者的3倍(特異度為74%，敏感度72%)；而DLN陽性的PTC患者發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是DLN陰性者的9倍(特異度為94%，敏感度為53%)；DLN陽性的PTC患者出現(xiàn)任一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險是DLN陰性者的近40倍(特異度為100%，敏感度為41%)。在預測惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)中DLN準確性最高，這與國內(nèi)學者關(guān)于DLN預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果相似[23]。

DLN轉(zhuǎn)移受多種因素的影響。Iyer等[24]研究發(fā)現(xiàn)DLN轉(zhuǎn)移與PTC腺體外浸潤相關(guān)，同時與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量、腺體腫瘤結(jié)節(jié)的大小、側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)、氣管前及氣管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)；研究還發(fā)現(xiàn)DLN轉(zhuǎn)移對腺體外浸潤的敏感度、特異度、陽性預測及陰性預測值分別為38%、82%、52%、72%，DLN陽性患者腫瘤腺體外浸潤可能性是DLN陰性患者的2倍。Dy等[25]認為與PTC轉(zhuǎn)移相關(guān)的DLN可被視作是侵襲性腫瘤生物學的一項預測因子，DLN陽性可提高中央?yún)^(qū)和氣管旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率，并提示高復發(fā)性。Tan等[26]的多因素分析結(jié)果顯示包膜侵犯是DLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，DLN轉(zhuǎn)移可作為PTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測因子。另有國內(nèi)學者[27]指出腫瘤直徑、多灶以及非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均可能是DLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，但有關(guān)DLN與對側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究較少。

4 DLN轉(zhuǎn)移對PTC手術(shù)的指導意義

術(shù)前檢查或術(shù)中發(fā)現(xiàn)DLN陽性往往提示PTC患者預后不良，預示患者可能有較差的臨床分期，同時提示術(shù)者應擴大淋巴結(jié)探查和清掃范圍。特別對于年齡≥45歲、腫瘤直徑>1 cm、存在腺體外浸潤的PTC患者，更需注意中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)情況，因為腫瘤細胞一旦浸潤腺體被膜，便容易沿包膜周圍的淋巴管網(wǎng)向周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。DLN陽性的PTC患者存在患側(cè)中央?yún)^(qū)、側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，甚至對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，應進行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，至于側(cè)頸區(qū)及對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否清掃，需根據(jù)術(shù)前檢查和術(shù)中情況進行全面評估；DLN陰性的PTC患者，患側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風險低于DLN陽性者，但不能排除跳躍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，術(shù)者應對腫瘤大小、分化程度、被膜侵犯、原發(fā)灶數(shù)目以及性別、年齡等因素進行綜合評估，決定是否行預防性中央?yún)^(qū)或側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的清掃[28]。Beak等[29]認為PTC患者腺體外浸潤是影響區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的主要獨立因素，因此首選甲狀腺全切術(shù)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；如果術(shù)前檢查及術(shù)中病理提示N1b頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應首選甲狀腺全切術(shù)+改良頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(清掃范圍為頸II～VII區(qū))；此外，對術(shù)前影像學檢測未見側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、未行改良頸淋巴結(jié)清掃術(shù)者，若術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)DLN陽性者，需在隨訪期間格外警惕側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復發(fā)的風險[21]。

目前對是否行預防中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)尚有爭議。我國專家共識及日本指南建議行預防性清掃，且有研究認為預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃甚至能夠降低PTMC的復發(fā)率并提高生存率[30-31]。2015年的美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)指南建議針對臨床淋巴結(jié)陰性(cN0)進展期(T3或T4)的患者行預防性的單側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，對腫瘤較小、無包膜侵犯以及cN0的患者，為減少并發(fā)癥出現(xiàn)，不推薦行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[32]。文獻報道[33]PTC發(fā)生患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20%～90%，對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為16.0%～24.2%。因此，有國內(nèi)學者認為腫瘤包膜外侵犯、DLN陽性以及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[34]，并建議當患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3枚、且合并DLN或包膜外侵犯時，可考慮行對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

5 結(jié) 語

綜上，作為PTC的前哨淋巴結(jié)，DLN陽性提示存在腫瘤包膜外侵犯、中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風險，這對制定后續(xù)治療和隨訪方案意義重大。對PTC患者的淋巴結(jié)清掃，除常規(guī)清掃中央?yún)^(qū)的氣管前淋巴結(jié)以及氣管旁淋巴結(jié)外，更應重視DLN的清掃，以便改善疾病的治療效果，提高患者生存率。若在術(shù)前或術(shù)中懷疑患者出現(xiàn)DLN陽性，應徹底清掃中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)，另需注意側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)是否受累，以便盡早干預，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復發(fā)，提高患者生存率。