王 雷，李婧怡，李 幸，陳 閣，汪治宇*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸二科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤免疫科，河北 石家莊 050011)

在全球范圍內(nèi)，肺癌是常見(jiàn)和致死率最高的惡性腫瘤，占所有癌癥相關(guān)死亡的近20%[1]。2018年全球肺癌新發(fā)病例達(dá)到209萬(wàn)余例，肺癌相關(guān)死亡病例高達(dá)176萬(wàn)余例，同年我國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示約有77.4萬(wàn)的新增肺癌病例，其中69萬(wàn)人死于肺癌[2]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常見(jiàn)的肺癌類型，約占所有原發(fā)性肺癌的85%，并且由于NSCLC的生理病理學(xué)特點(diǎn)，使很多患者在診斷時(shí)已是晚期，失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[1，3]。許多年以來(lái)，細(xì)胞毒性化療是唯一可以延長(zhǎng)晚期NSCLC患者存活率的治療，傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但5年生存率不足5%[3-4]。近年來(lái)，隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的進(jìn)一步了解，NSCLC靶向治療有所發(fā)展[5-6]，但其僅針對(duì)特定驅(qū)動(dòng)基因突變，驅(qū)動(dòng)基因陰性患者仍亟待新的治療方法。癌癥免疫療法是一種激活免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺傷癌細(xì)胞的治療方法[7-8]。針對(duì)腫瘤免疫逃逸的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被研發(fā)問(wèn)世[9]，這些藥物通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能發(fā)揮作用，增強(qiáng)宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)[3，5，8]。

從2012年程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制劑的第1篇報(bào)道到2015年美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的首次批準(zhǔn)，免疫治療的進(jìn)展非常迅速[10]，目前，F(xiàn)DA針對(duì)NSCLC批準(zhǔn)了4種免疫檢查點(diǎn)抑制劑：包括PD-1抑制劑帕博利珠單抗(Pembrolizumab)和納武利尤單抗(Nivolumab)，程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)抑制劑阿特珠單抗(Atezolizumab)和德瓦魯單抗(Durvalumab)，已有2個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在我國(guó)獲批用于治療晚期肺癌患者，包括帕博利珠單抗(Pembrolizumab)和納武利尤單抗(Nivolumab)，均為PD-1抑制劑。隨著我國(guó)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的不斷發(fā)展以及藥物可及性的不斷提高，我國(guó)臨床實(shí)踐中對(duì)晚期NSCLC患者的治療也步入了免疫治療時(shí)代，相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)人員必須與新興的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)、當(dāng)前的實(shí)踐指南和新藥開(kāi)發(fā)保持同步，以最大程度地提高臨床效果，故此，有必要總結(jié)符合臨床實(shí)際的共識(shí)內(nèi)容，以指導(dǎo)臨床科室合理使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療NSCLC患者，規(guī)范化開(kāi)展臨床診療活動(dòng)。為此，本文對(duì)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)、指南進(jìn)行解讀，對(duì)晚期NSCLC免疫治療的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)討論，以指導(dǎo)臨床免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用。

1 方法學(xué)

基于已發(fā)表的國(guó)內(nèi)外臨床研究證據(jù)，結(jié)合了我國(guó)特色臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC治療中的應(yīng)用進(jìn)行討論和解讀。因此，本文內(nèi)容是基于現(xiàn)有的中國(guó)和國(guó)際臨床高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及專家組廣泛認(rèn)可的臨床經(jīng)驗(yàn)。

通過(guò)PubMed、EMBASE、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國(guó)知網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索學(xué)習(xí)，在PubMed和EMBASE使用的檢索式為： Pembrolizumab(Title/Abstract) OR Keytruda(Title/Abstract) AND non small cell lung cancer(Title) ；Nivolumab(Title/Abstract) OR Opdivo(Title/Abstract) AND non small cell lung cancer(Title)；Atezolizumab(Title/Abstract) OR Tecentriq(Title/Abstract) AND non small cell lung cancer(Title)；Durvalumab(Title/Abstract) OR Imfinzi(Title/Abstract) AND non small cell lung cancer(Title)。在萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國(guó)知網(wǎng)使用的檢索式為：“(摘要：帕博利珠單抗或摘要：帕博利珠或摘要：可瑞達(dá))和(標(biāo)題：肺癌)”；“(摘要：納武利尤單抗或摘要：納武利尤或摘要：歐狄沃)和(標(biāo)題：肺癌)”；“(摘要：阿特珠單抗)和(標(biāo)題：肺癌)”；“(摘要：德瓦魯單抗)和(標(biāo)題：肺癌)”。檢索的文獻(xiàn)限于綜述、薈萃分析(Meta分析)和隨機(jī)對(duì)照臨床研究，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、新聞報(bào)道、述評(píng)、來(lái)信、編輯點(diǎn)評(píng)、敘述性綜述以及后續(xù)未發(fā)表于同行評(píng)審期刊的會(huì)議摘要。最后得到帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗及德瓦魯單抗的英文文獻(xiàn)分別為335篇、507篇、153篇及75篇；未檢索到符合上述要求的中文文獻(xiàn)。

本共識(shí)推薦內(nèi)容參照“CSCO診療指南證據(jù)類別”[11]見(jiàn)表1。

表1 CSCO診療指南證據(jù)類別

2 NSCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物臨床應(yīng)用推薦

本文旨在為臨床工作者在臨床實(shí)踐中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療NSCLC患者提供規(guī)范指引，因此只針對(duì)已獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期肺癌治療的4個(gè)藥物，即帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗及德瓦魯單抗展開(kāi)，推薦意見(jiàn)基于我國(guó)的臨床數(shù)據(jù)以及國(guó)際重要研究結(jié)果。

2.1納武利尤單抗用于晚期NSCLC一線治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn) CheckMate 026 Ⅲ期臨床試驗(yàn)，541例未接受過(guò)治療的PD-L1陽(yáng)性晚期NSCLC患者，應(yīng)用納武利尤單抗對(duì)比一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療方案進(jìn)行了隨機(jī)Ⅲ期研究[12]，但未達(dá)到其主要終點(diǎn)：與鉑類化療相比，即使在PD-L1≥50%亞組中，納武利尤單抗治療組其無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)均無(wú)改善。

CheckMate 227 Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，一線聯(lián)合應(yīng)用納武利尤單抗+Ipilimumab治療的晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC高腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)的患者，與化療相比其PFS升高，無(wú)論腫瘤PD-L1表達(dá)如何(HR=0.58，97.5%CI：0.41～0.81，P<0.001)。 該研究最近發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)接受化療的患者相比，接受納武利尤單抗+化療的晚期NSCLC患者的中位PFS也有所增加(分別為5.6個(gè)月和4.7個(gè)月，HR=0.74，95%CI：0.58～0.94)[13]。由于CheckMate 227試驗(yàn)尚正在進(jìn)行中，目前尚未批準(zhǔn)納武利尤單抗+Ipilimumab和納武利尤單抗+化療方案用于晚期NSCLC患者的治療。

2.2納武利尤單抗用于晚期NSCLC二線治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn) 在2項(xiàng)大型國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)于晚期鱗狀和非鱗狀細(xì)胞肺癌的患者，在一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療病情進(jìn)展后，應(yīng)用納武利尤單抗(3 mg/kg，1次/2周)對(duì)比二線多西他賽化療，其具有更高的生存獲益。在鱗狀細(xì)胞NSCLC的試驗(yàn)中，納武利尤單抗改善了272例先前接受一線標(biāo)準(zhǔn)化療的晚期鱗狀NSCLC的中位總生存(median overall survival，mOS)(mOS：9.2個(gè)月vs6.0個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.44～0.79，P<0.001)。在非鱗狀NSCLC中，納武利尤單抗在582例患者中的中位OS亦明顯優(yōu)于多西他賽(mOS：12.2個(gè)月vs9.4個(gè)月， HR=0.73，95%CI：0.60～0.89，P=0.002)[14]。據(jù)報(bào)道，在這2項(xiàng)試驗(yàn)中，接受納武利尤單抗治療組的患者中≤10%的患者發(fā)生3級(jí)以上與治療相關(guān)不良反應(yīng)，而多西他賽治療組中約有55%的患者發(fā)生3級(jí)以上與治療相關(guān)不良反應(yīng)[14-15]。 根據(jù)這些結(jié)果，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)納武利尤單抗靜脈給予240 mg固定劑量，1次/2周，用于已接受一線含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC(2015年3月)和非鱗狀NSCLC(2015年10月)。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武利尤單抗靜脈給藥480 mg固定劑量，1次/4周，該方案可用于以前批準(zhǔn)的用于納武利尤單抗治療NSCLC患者的所有適應(yīng)證[15]。

CheckMate 017和CheckMate 057數(shù)據(jù)匯總顯示，納武利尤單抗與多西他賽的2年總生存率分別為：鱗狀細(xì)胞癌23%(95%CI：16%～30%)對(duì)比8%(95%CI：4%～13%)和非鱗狀細(xì)胞癌中分別為29%(95%CI：24%～34%)對(duì)比16%(95%CI：12%～20%)；且在納武利尤單抗治療組中，27例鱗狀NSCLC患者中有10例(37%)和56例非鱗狀NSCLC患者中有19例(34%)在至少2年的隨訪后仍有持續(xù)反應(yīng)，但2個(gè)多西他賽治療組均無(wú)持續(xù)反應(yīng)。在匯總分析中，納武利尤單抗與多西他賽相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低28%(HR=0.72，95%CI：0.62～0.84)，且納武利尤單抗組治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率低于多西他賽(任何級(jí)別，68%vs88%；3～4級(jí)，10%vs55%)[16]。

在我國(guó)進(jìn)行的CheckMate 078研究也顯示，在鱗狀及非鱗狀NSCLC中納武利尤單抗相較于二線化療有明顯優(yōu)勢(shì)，納武利尤單抗治療組(n=338)與多西他賽組(n=166)比較，OS明顯改善：中位OS分別為12.0個(gè)月(95%CI：10.4～14.0)與9.6個(gè)月(95%CI：7.6～11.2)(HR=0.68，95%CI：0.52～0.90，P=0.000 6)[17]。

2.3帕博利珠單抗用于晚期NSCLC一線治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn) 在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究中，將305例未經(jīng)治療的晚期NSCLC(無(wú)EGFR或ALK突變且PD-L1 TPS評(píng)分≥50%)的患者隨機(jī)分配入Pembrolizumab(每3周200 mg固定劑量)治療組或研究者選擇的含鉑化療組中，帕博利珠單抗組的PFS明顯更長(zhǎng)(中位10.3個(gè)月vs6.0個(gè)月，HR=0.5，95%CI：0.37～0.68，P<0.001)，6個(gè)月時(shí)的OS率也明顯高于化療組(80.2%vs72.4%，HR=0.6，95%CI：0.41～0.89，P=0.005)[18]。 根據(jù)這些結(jié)果，F(xiàn)DA在2017年10月24日批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)且驅(qū)動(dòng)基因(EGFR和ALK)陰性的晚期NSCLC患者的一線治療。該試驗(yàn)的后續(xù)報(bào)道顯示，中位隨訪時(shí)間為25.2個(gè)月時(shí)，帕博利珠治療組的中位OS為30.0個(gè)月(95%CI：18.3個(gè)月至未達(dá)到)，化療組為14.2個(gè)月(95%CI：9.8～19.0個(gè)月)(HR=0.63，95%CI：0.47～0.86)[19]。

KEYNOTE-042研究基于上述結(jié)果進(jìn)一步擴(kuò)大受試人群，共有1 274例患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，每個(gè)治療組637例，其中有599例(47.0%)患者PD-L1 TPS≥50%，818例(64.2%)患者PD-L1 TPS≥20%。帕博利珠單抗顯著延長(zhǎng)了患者的OS，TPS≥50%(HR=0.69，95%CI：0.56～0.85，P=0.000 3)，TPS≥20%(HR=0.77，95%CI：0.64～0.92，P=0.002 0)，TPS≥1% (HR=0.81，95%CI：0.71～0.93，P=0.001 8)，患者的平均生存期(帕博利珠單抗對(duì)比化療)分別為：TPS≥50%：20.0個(gè)月(95%CI：15.4～24.9)對(duì)比 12.2個(gè)月(95%CI：10.4～14.2)；TPS≥20%：17.7個(gè)月(95%CI：15.3～22.1)對(duì)比13.0個(gè)月(95%CI：11.6～15.3)；TPS≥1%：16.7個(gè)月(95%CI：13.9～19.7)對(duì)比12.1個(gè)月(95%CI：11.3～13.3)[20]。該研究結(jié)果表明，帕博利珠單抗作為一線治療其獲益人群可擴(kuò)展到EGFR和ALK陰性且PD-L1 TPS≥1%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1 TPS 1%～49% 且EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療(2B類證據(jù))。

在另一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究中，對(duì)123例轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的初治患者(無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá))進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將帕博利珠單抗聯(lián)合化療(卡鉑和培美曲塞)作為一線治療與單獨(dú)化療對(duì)比，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療的總緩解率幾乎是單純化療組的2倍[55%(95%CI：42～68)對(duì)比29%(95%CI：18～41)；P=0.003 2]，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可明顯延長(zhǎng)PFS(HR=0.53，95%CI：0.31～0.91;P=0.02)，中位PFS分別為13.0個(gè)月(95%CI：8.3～不可估計(jì))對(duì)比8.9個(gè)月(95%CI：4.4～10.3)[21]?；谶@些結(jié)果，F(xiàn)DA在2017年5月10日加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞獨(dú)立于PD-L1表達(dá)狀態(tài)用于非鱗狀NSCLC患者的一線治療。該試驗(yàn)的后續(xù)數(shù)據(jù)為中位數(shù)隨訪23.9個(gè)月，顯示出持續(xù)且統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的PFS獲益[19.0個(gè)月vs8.9個(gè)月，HR=0.53 (95%CI：0.33～0.86)，P=0.004 9]，其總緩解率也明顯優(yōu)于化療組(56.7%vs30.2%，95%CI：8.9%～42.4%，P=0.001 6]，聯(lián)合用藥的OS也表現(xiàn)出持續(xù)改善(HR=0.56，95%CI：0.32～0.95;P= 0.015 1)，聯(lián)合治療組中位OS尚未達(dá)到(單獨(dú)接受化療的時(shí)間為20.9個(gè)月)[22]。在最近報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果，晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者(無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá))接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療(培美曲塞加順鉑或卡鉑)治療，與單純化療的患者相比，中位隨訪(10.5個(gè)月)時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了51%(HR=0.49，95%CI：0.38～0.64，P<0.001)[23]。

帕博利珠單抗與卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇/紫杉醇聯(lián)合作為晚期鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的一線治療藥物同樣進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)自KEYNOTE-407 Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)接受化療的患者相比，接受帕博利珠單抗+化療聯(lián)合治療的患者在中位隨訪(7.8個(gè)月)時(shí)OS率升高，HR=0.64%(95%CI：0.49～0.85，P=0.000 8)。此外，無(wú)論患者PD-L1的表達(dá)狀態(tài)如何，均可觀察到聯(lián)合治療帶來(lái)的OS獲益[TPS<1%，HR=0.61(95%CI：0.35～0.98)；TPS 1%～49%，HR=0.57(95%CI：0.36～0.90)；TPS≥50%，HR=0.64(95%CI：0.37～1.10)][24]?；谶@些數(shù)據(jù)，2018年10月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療(卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇/紫杉醇)用于一線治療晚期鱗狀NSCLC，且不需要考慮腫瘤的PD-L1表達(dá)水平。

2.4帕博利珠單抗用于晚期NSCLC二線治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn) 首先對(duì)帕博利珠單抗進(jìn)行了Ⅰ期劑量擴(kuò)展試驗(yàn)，納入495例晚期NSCLC患者，研究劑量為每3周2 mg/kg或10 mg/kg，或每2周10 mg/kg，研究結(jié)果顯示，總緩解率為19.4%(95%CI：16%～23.2%)，394例先前接受過(guò)治療的患者中緩解率為18%(95%CI：14.4%～22.2%)，101例未經(jīng)治療的患者中緩解率為24.8%(95%CI：16.7～34.3)。在這項(xiàng)研究中，具有中或高PD-L1表達(dá)(TPS≥1% 或≥50%)的患者與沒(méi)有PD-L1表達(dá)的患者相比，預(yù)后更好[25]。隨后對(duì)1 034例先前治療的PD-L1 TPS≥1%患者進(jìn)行的Ⅱ/Ⅲ期研究，帕博利珠單抗治療組對(duì)比二線多西他賽化療組，帕博利珠單抗劑量分為2 mg/kg或10 mg/kg組，結(jié)果顯示，對(duì)比多西他賽化療組，帕博利珠單抗2 mg/kg組HR為0.71(95%CI：0.58～0.88，P=0.001)；10 mg/kg組HR為0.61(95%CI：0.49～0.75，P<0.001)[26]。 體重和清除率的關(guān)系支持帕博利珠單抗按體重給藥(2 mg/kg ，1次/3周)和固定劑量給藥(200 mg)導(dǎo)致適當(dāng)且相似的暴露量。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，2015年10月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗(200 mg固定劑量，靜脈給藥，1次/3周)用于PD-L1陽(yáng)性(TPS≥1%)且EGFR和ALK陰性的一線治療后進(jìn)展的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC。

2.5阿特珠單抗用于晚期NSCLC一線治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn) IMpower 150 Ⅲ期臨床研究中，對(duì)既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者一線聯(lián)合治療方案進(jìn)行了探索，對(duì)比了阿特珠單抗加卡鉑加紫杉醇(Atezolizumab and Carboplatin and Paclitaxel，ACP)、貝伐珠單抗加卡鉑加紫杉醇(Bevacizumab and Carboplatin and Paclitaxel，BCP)或阿特珠單抗加貝伐珠單抗卡鉑加紫杉醇(Atezolizumab and Bevacizumab and Carboplatin and Paclitaxel，ABCP)3種治療方案，結(jié)果顯示，與接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的患者相比，接受四聯(lián)療法的患者中位PFS顯著改善，分別為8.3個(gè)月和6.8個(gè)月，HR為0.62(95%CI：0.52～0.74，P<0.0001)，進(jìn)一步亞組分析顯示，PD-L1低表達(dá)或陰性患者中，ABCP方案治療的患者PFS比BCP方案治療的患者顯著獲益[27]。基于該研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑加紫杉醇用于無(wú)EGFR及ALK突變及EGFR及ALK突變的靶向治療耐藥后的晚期NSCLC患者的一線治療。此外，IMpower 131 Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)表明，在晚期鱗狀NSCLC一線治療中，與單純化療相比，聯(lián)合阿特珠單抗可延長(zhǎng)患者總生存，聯(lián)合阿特珠單抗組及單純化療組的OS分別為6.3個(gè)月和5.6個(gè)月，HR為0.71 (95%CI：0.60～0.85，P<0.000 1)，亞組分析顯示，在高PD-L1患者中，與化療相比，觀察到阿特珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善OS(23.6個(gè)月vs14.1個(gè)月，HR=0.56，95%CI：0.32～0.99)。但是，在PD-L1低表達(dá)(TPS 1%～49%)或陰性(TPS<1%)亞組中，在接受阿特珠單抗聯(lián)合化療或單獨(dú)化療的患者之間未觀察到OS差異(12.4個(gè)月vs16.6個(gè)月，HR=1.34，95%CI：0.95～1.9)[28]，目前該研究仍在進(jìn)行中，尚未有相關(guān)適應(yīng)證獲批。

2.6阿特珠單抗用于晚期NSCLC二線治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn) 在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，研究者應(yīng)用阿特珠單抗單藥治療659例PD-L1陽(yáng)性(IC2/3或TC2/3)的NSCLC患者，將其按照未接受過(guò)化療、接受過(guò)一線化療及接受過(guò)二線以上化療分為3個(gè)隊(duì)列，隨訪12個(gè)月，3個(gè)隊(duì)列的總緩解率為18%～22%，中位OS分別為23.5個(gè)月、15.5個(gè)月和13.2個(gè)月，其中隊(duì)列1中TC3或IC3患者中位OS為26.9個(gè)月。該實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)了阿特珠單抗在晚期NSCLC中的療效[29]。

POPLAR研究對(duì)比了一線治療進(jìn)展后，阿特珠單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的療效，結(jié)果顯示，阿特珠單抗治療組的中位OS為12.6個(gè)月(95%CI：9.7～16.4個(gè)月)，而對(duì)照多西他賽組中位OS僅為9.7個(gè)月(95%CI：8.6～12.0個(gè)月)，危險(xiǎn)比為0.73(95%CI：0.53～0.99，P=0.04)，進(jìn)一步亞組分析顯示，總生存率的提高與PD-L1表達(dá)增加有關(guān)(TC3或IC3組 HR=0.49，95%CI：0.22～1.07，P=0.068；TC2/3或IC2/3組HR=0.54，95%CI：0.33～0.89，P=0.014；TC1/2/3或IC1/2/3組 HR=0.59，95%CI：0.40～0.85，P=0.005；TC0和IC0組HR=1.04，95%CI：0.62～1.75，P=0.871)[30]。FDA基于該研究結(jié)果于2016年10月18日批準(zhǔn)了阿特珠單抗(1 200 mg 靜脈給藥，1次/3周)用于含鉑化療失敗后的轉(zhuǎn)移性NSCLC(無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何)。隨后的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步擴(kuò)大了樣本量，在850例既往接受含鉑化療后進(jìn)展的患者中對(duì)比了阿特珠單抗與多西他賽的療效，結(jié)果顯示，阿特珠單抗治療組的中位OS為15.7個(gè)月(95%CI：12.6～18.0個(gè)月)，對(duì)照組多西他賽治療組的中位OS僅為10.3個(gè)月(95%CI：8.8～12.0)；HR=0.74(95%CI：0.58～0.93)，P=0.010 2；即使是PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)的亞組(TC0和IC0)中，使用阿特珠單抗治療的患者其生存率也較化療組顯著提高(中位總生存期12.6個(gè)月vs8.9個(gè)月，HR=0.75，95%CI：0.59～0.96)[31]，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，阿特珠單抗用于含鉑化療失敗后的轉(zhuǎn)移性NSCLC療效均顯著優(yōu)于化療。

2.7德瓦魯單抗(Durvalumab)用于局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC同步放化療后維持治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn) 德瓦魯單抗針對(duì)局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC患者臨床試驗(yàn)， 一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，有713例局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC患者接受了德瓦魯單抗(n=476)或安慰劑(n=237)作為同步含鉑化療及放療后的鞏固療法，與安慰劑相比，接受德瓦魯單抗治療的患者其PFS顯著延長(zhǎng)(16.8個(gè)月vs5.6個(gè)月，HR=0.52，95%CI：0.42～0.65，P<0.001)，不論基線PD-L1腫瘤表達(dá)如何。此外，德瓦魯單抗治療的患者其3/4級(jí)不良事件發(fā)生率與(29.9%)和安慰劑(26.1%)相似?；谝陨蠑?shù)據(jù)，2018年2月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了德瓦魯單抗用于局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC患者接受含鉑化療及放療后的鞏固療法[32]。

本共識(shí)推薦免疫檢查點(diǎn)臨床應(yīng)用見(jiàn)表2。

表2 免疫檢查點(diǎn)臨床應(yīng)用推薦

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)不良反應(yīng)

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有顯著的臨床獲益，但其也會(huì)產(chǎn)生一系列與作用機(jī)制相關(guān)的不良反應(yīng)，而這種不良反應(yīng)與其他全身療法(例如細(xì)胞毒性化學(xué)療法或靶向治療)完全不同，免疫檢查點(diǎn)相關(guān)不良反應(yīng)會(huì)影響身體的多個(gè)器官，常見(jiàn)于皮膚、胃腸道、肺及肌肉骨骼系統(tǒng)，可見(jiàn)于內(nèi)分泌、腎臟、神經(jīng)、血液及心血管系統(tǒng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生于治療中，也可發(fā)生于停藥后，其發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。總體而言，嚴(yán)重的免疫相關(guān)毒性發(fā)生率極低。據(jù)報(bào)道，與治療有關(guān)的肺炎是NSCLC患者的主要死亡原因，但這僅在<2%的患者中發(fā)生。相較于單藥治療，聯(lián)合治療相關(guān)不良反應(yīng)更常見(jiàn)，且更嚴(yán)重，發(fā)展更早，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[33-34]。

對(duì)這些毒性的早期識(shí)別和密切監(jiān)測(cè)可以改善臨床結(jié)果，同時(shí)最大程度減少對(duì)患者的傷害。依據(jù)NCCN指南建議，應(yīng)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前及治療中，常規(guī)監(jiān)測(cè)肺功能、心電圖、甲狀腺功能、肝功能等[35]，以早期識(shí)別和監(jiān)測(cè)治療相關(guān)不良反應(yīng)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所依據(jù)嚴(yán)重程度將不良反應(yīng)分為4級(jí)，見(jiàn)表3[36]。

表3 藥物不良反應(yīng)分級(jí)

免疫檢查點(diǎn)相關(guān)不良反應(yīng)會(huì)發(fā)生于身體的多個(gè)系統(tǒng)，其具體管理方法不盡相同?？傮w而言，1級(jí)毒性應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行治療，并密切監(jiān)測(cè)，大多數(shù)2級(jí)毒性，可以暫停治療，癥狀恢復(fù)至1級(jí)或以下時(shí)恢復(fù)治療，可以使用類固醇，3級(jí)毒性需要停止治療并開(kāi)始大劑量類固醇(潑尼松或甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1)，類固醇應(yīng)在至少4～6周的時(shí)間內(nèi)遞減，一些難治性病例可能需要英夫利昔單抗或其他免疫抑制劑治療。通常，4級(jí)毒性建議永久終止治療，但除外激素替代已控制的內(nèi)分泌病變[33]。各系統(tǒng)具體管理辦法詳細(xì)參見(jiàn)SITC的毒性管理建議[34]。

4 總結(jié)及展望

憑借其顯著的臨床獲益，可控的不良反應(yīng)以及持久反應(yīng)的潛力，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已迅速成為NSCLC患者的新的治療標(biāo)準(zhǔn)。目前，仍有很多腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的單藥治療或聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，熱切期望免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠用于更廣泛的病種和人群中。