姚青青 施熠煒

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，太原030001

在重癥哮喘治療中，機(jī)械通氣常被用來(lái)糾正嚴(yán)重呼吸衰竭、保證有效通氣。在機(jī)械通氣過(guò)程中，疼痛、焦慮、躁動(dòng)普遍存在，導(dǎo)致患者不能很好配合通氣治療，人機(jī)不同步和非計(jì)劃性拔除氣管插管的可能性增加。合適的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可以降低疼痛程度、緩解焦慮和躁動(dòng)等不良情緒、提高治療依從性，并對(duì)心、腦等重要器官有一定的保護(hù)作用。由于重癥哮喘患者的氣道反應(yīng)性、呼吸力學(xué)特點(diǎn)有別于其他重癥患者，在選擇鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物、決定鎮(zhèn)靜目標(biāo)時(shí)，需結(jié)合病種制訂合適的治療策略。

1 哮喘的現(xiàn)狀

2019 年全球哮喘防治創(chuàng)議 (Global Initiative for Asthma，GINA)指出，全球大約有3 億人患有哮喘，發(fā)展中國(guó)家的哮喘患病率正在逐年上升。2019年我國(guó)學(xué)者在《柳葉刀》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)成人患者總數(shù)達(dá)4 570萬(wàn)，20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%[1]。隨著哮喘診治越來(lái)越正規(guī)化，大多數(shù)患者可有效控制病情。然而，仍有少數(shù)患者可表現(xiàn)為重癥哮喘，國(guó)外文獻(xiàn)指出，重癥哮喘占總哮喘人數(shù)的5%～10%[2]。我國(guó)調(diào)查顯示，2010年重癥哮喘患者約占總哮喘患者的6%[3]。入住ICU 的重癥哮喘患者中，約30%需要進(jìn)行機(jī)械通氣，插管患者的死亡率為8%[4]。

2 重癥哮喘呼吸力學(xué)特點(diǎn)

急性重癥哮喘的呼吸力學(xué)顯著改變，即呼吸氣流明顯受阻、氣道高反應(yīng)性、氣道阻力增加、氣道重塑等[5]，可導(dǎo)致肺過(guò)度膨脹、高內(nèi)源性呼氣末正壓、高碳酸血癥、氣道陷閉、肺彈性減弱、呼吸肌疲勞。除使用支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療，還需考慮是否應(yīng)用氣管插管等機(jī)械通氣技術(shù)緩解呼吸肌疲勞、改善嚴(yán)重的呼吸衰竭，尤其對(duì)于吸煙、不使用或不規(guī)律使用藥物、僅按需使用短效β2受體激動(dòng)劑、沒有使用吸入糖皮質(zhì)激素的重癥哮喘人群，其需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣的可能性更大[6]，應(yīng)重點(diǎn)詳細(xì)評(píng)估。

3 重癥哮喘的機(jī)械通氣

對(duì)于需要機(jī)械通氣的重癥哮喘患者，近30年來(lái)的治療策略首先是避免機(jī)械通氣并發(fā)癥，其次是糾正高碳酸血癥[7]。無(wú)創(chuàng)通氣的應(yīng)用相對(duì)于有創(chuàng)通氣，并發(fā)癥少，住院時(shí)間短，有很大前景。研究顯示，兩者在治療高碳酸血癥的作用幾乎一致[8]。然而，2019年GINA 指出，鑒于無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣在哮喘中的應(yīng)用的研究很少，對(duì)于重癥哮喘應(yīng)用無(wú)創(chuàng)通氣的指針仍尚未被確定。因此，在實(shí)施無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)，應(yīng)精心挑選患者，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以免耽誤插管時(shí)機(jī)[9]。

重癥哮喘患者目前推薦的機(jī)械通氣策略為控制性低通氣，其并發(fā)癥發(fā)病率及病死率較低。對(duì)于通氣模式，大多數(shù)學(xué)者接受在機(jī)械通氣早期選擇定容通氣模式，中后期應(yīng)如何選擇通氣模式，目前暫無(wú)定論。對(duì)于重癥哮喘機(jī)械通氣患者，推薦外源性呼氣末正壓≤5 cm H2O (1 cm H2O=0.098 k Pa)，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)平臺(tái)壓。

4 機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療

控制性低通氣策略往往會(huì)使患者出現(xiàn)人機(jī)不同步的情況，因此所有實(shí)施機(jī)械通氣的重癥哮喘患者都需要一定程度的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療，必要時(shí)甚至需要加用肌松劑，以此提高患者舒適感、減弱呼吸驅(qū)動(dòng)力、減慢呼吸頻率、避免出現(xiàn)人機(jī)不同步。值得注意的是，控制性低通氣患者往往需要達(dá)到深鎮(zhèn)靜。國(guó)外有一篇文獻(xiàn)推薦重癥哮喘的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方法是聯(lián)合使用丙泊酚 (或苯二氮卓類)和芬太尼[7]。若使用充分鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑后仍有明顯人機(jī)不同步，則使用肌松劑是必要的[10]，但應(yīng)間斷給藥，使用總時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，盡量避免出現(xiàn)嚴(yán)重肌病等并發(fā)癥。

在實(shí)施鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜過(guò)程中，密切評(píng)估鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果和循環(huán)呼吸系統(tǒng)等重要器官功能是必不可少的，應(yīng)貫穿始終。在未使用鎮(zhèn)痛治療時(shí)，定時(shí)進(jìn)行疼痛評(píng)估可以顯著降低疼痛的發(fā)生率和疼痛程度[11-12]，有助于縮短機(jī)械通氣時(shí)間[13]，降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率。在實(shí)施鎮(zhèn)痛治療后，仍需要密切評(píng)估鎮(zhèn)痛效果及重要器官功能，隨時(shí)調(diào)整用藥劑量，達(dá)到預(yù)期鎮(zhèn)痛目標(biāo)。一般情況下，鎮(zhèn)痛效果評(píng)估方法及預(yù)期目標(biāo)：對(duì)于能自主表達(dá)的患者應(yīng)用數(shù)字評(píng)分表評(píng)分，其目標(biāo)值為＜4 分；對(duì)于不能表達(dá)，運(yùn)動(dòng)功能良好、行為可以觀察的患者應(yīng)用行為疼痛量表 (behavioral pain scale，BPS)評(píng)分或重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察量表 (criticalcare pain observation tool，CPOT)評(píng)分，其目標(biāo)值分別為BPS＜5分和CPOT＜3分。

在鎮(zhèn)靜治療過(guò)程中，需連續(xù)密切評(píng)估鎮(zhèn)靜水平，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜水平。一般情況下，Richmond 躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分 (Richmond Agitation-sedation Scale，RASS)和鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評(píng)分 (Sedation-agitation Scale，SAS)是評(píng)估ICU 成人患者鎮(zhèn)靜深度和質(zhì)量的最有效和可靠的量表[14]。但當(dāng)患者意識(shí)狀態(tài)改變、深鎮(zhèn)靜、使用肌松劑以致不能很好地使用主觀鎮(zhèn)靜量表時(shí)，雙譜指數(shù)監(jiān)測(cè)是最好的選擇[15]。鑒于重癥哮喘患者通常需要較深鎮(zhèn)靜，其鎮(zhèn)靜深度的目標(biāo)值為RASS-3～-4分，SAS 2分；當(dāng)合并使用肌松劑時(shí)，鎮(zhèn)靜的目標(biāo)值RASS-5分，SAS 1分。

5 常用的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物

5.1 阿片類藥物 阿片類藥物是最常用于危重癥患者的鎮(zhèn)痛藥物。它可與大量中樞或外周的阿片受體相互作用，可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其中μ和κ受體對(duì)鎮(zhèn)痛最重要。阿片類藥物除嗎啡外，常用的還有芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼，目前被廣泛應(yīng)用于危重癥患者中。阿片類藥物可抑制呼吸中樞使呼吸頻率減慢，潮氣量不變。值得注意的是，嗎啡還可以釋放組胺類活性物質(zhì)使氣道痙攣加重，因此嗎啡禁用于哮喘患者。對(duì)于重癥哮喘，可以考慮使用人工合成阿片類藥物，如芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼，藥效強(qiáng)度均強(qiáng)于嗎啡。其中，瑞芬太尼半衰期最短，基本沒有蓄積，鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于芬太尼[16]，可明顯抑制自主呼吸[17]；舒芬太尼對(duì)血流動(dòng)力學(xué)與呼吸抑制影響相對(duì)較小[18]；芬太尼價(jià)格最低。鑒于目前針對(duì)重癥哮喘這種特定疾病機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)痛藥物的研究極少，阿片類藥物應(yīng)用于哮喘患者的鎮(zhèn)痛作用與不良反應(yīng)如何達(dá)到最佳平衡點(diǎn)，目前暫未明確。

5.2 苯二氮卓類藥物 苯二氮卓類藥物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸受體相互作用，可以產(chǎn)生催眠、抗焦慮、順行性遺忘的作用，但不產(chǎn)生直接的鎮(zhèn)痛作用。咪達(dá)唑侖是ICU 機(jī)械通氣時(shí)較常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物。苯二氮卓類藥物有個(gè)體差異大、代謝慢、易蓄積的特點(diǎn)，考慮到重癥哮喘患者的氣道梗阻通常會(huì)在1～2 d內(nèi)得到較大改善，因此應(yīng)用苯二氮卓類藥物可能會(huì)影響由于鎮(zhèn)靜劑蓄積所致的延遲拔管。此外，苯二氮卓類藥物與右美托咪定相比，譫妄發(fā)生率增加，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[19-20]。

5.3 丙泊酚 丙泊酚是一種可與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、止吐、抗驚厥等作用[21]。較低劑量丙泊酚即可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠作用，與苯二氮卓類藥物一樣，也沒有直接的鎮(zhèn)痛作用。丙泊酚起效快、不易蓄積，停藥后可快速清醒，適合于ICU 的短期鎮(zhèn)靜[22]。研究表明[23]，與咪達(dá)唑侖相比，丙泊酚可舒張支氣管平滑肌，有助于改善患者的氣道痙攣狀態(tài)，更適用于重癥哮喘患者。其常見的不良反應(yīng)有血壓下降、心動(dòng)過(guò)緩，尤其見于心臟功能儲(chǔ)備差、低血容量的患者。

5.4 腎上腺素α2受體激動(dòng)劑 腎上腺素α2受體激動(dòng)劑是近年來(lái)被廣泛使用的鎮(zhèn)靜藥物，其代表藥物是右美托咪定，可通過(guò)抑制藍(lán)斑核去甲腎上腺素釋放和競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合α2受體，產(chǎn)生輕度鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用。右美托咪定起效快、半衰期短、呼吸抑制較弱，可降低氣道反應(yīng)性[24-25]，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小[26]，似乎更適合用于重癥哮喘患者。此外，該藥具有輕度鎮(zhèn)痛作用，可明顯減少阿片類藥物的需求。研究表明，在相同的鎮(zhèn)靜水平下，與苯二氮卓類藥物相比，右美托咪定鎮(zhèn)靜治療的呼吸機(jī)使用時(shí)間更短，譫妄、心動(dòng)過(guò)速和高血壓發(fā)生率均更低[27]。右美托咪定最顯著的不良反應(yīng)是心動(dòng)過(guò)緩。然而，右美托咪定可導(dǎo)致口咽部的肌緊張缺失，這樣就可能使得不插管的患者氣道阻塞，所以，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)通氣狀態(tài)及血?dú)庵笜?biāo)。

5.5 氯胺酮 氯胺酮是一種靜脈全身麻醉藥，臨床上可以用作手術(shù)麻醉劑或麻醉誘導(dǎo)劑，有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。該藥對(duì)重癥哮喘也具有一定的療效。應(yīng)用時(shí)值得注意的是，它具有一定的精神依賴性潛力。在許多實(shí)驗(yàn)研究中，氯胺酮因具有潛在的支氣管擴(kuò)張作用，已被應(yīng)用于重癥哮喘機(jī)械通氣的輔助治療[28]。目前關(guān)于氯胺酮的研究是應(yīng)用于兒童重癥哮喘患者的作用，幾乎沒有關(guān)于成人群體的研究，只有少數(shù)病例報(bào)道顯示對(duì)成人有益[29]。因此，仍需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)探索氯胺酮在重癥哮喘中的作用。

6 肌松劑的應(yīng)用

當(dāng)機(jī)械通氣患者經(jīng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療、調(diào)整呼吸機(jī)模式和參數(shù)后仍有人-機(jī)不同步，且血?dú)夥治鲋笜?biāo)無(wú)明顯改善時(shí)，可以考慮加用神經(jīng)肌肉阻滯劑。研究顯示[30]，神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用可以使重癥哮喘機(jī)械通氣患者減少人機(jī)對(duì)抗，降低氣壓傷風(fēng)險(xiǎn)，降低氧耗，減少乳酸堆積。

然而，神經(jīng)肌肉阻滯劑可能與嚴(yán)重肌病的發(fā)病率密切相關(guān)。有文獻(xiàn)指出，對(duì)于機(jī)械通氣的哮喘患者，使用肌松藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率明顯增加。其嚴(yán)重肌病的機(jī)制目前暫不明確，可能是長(zhǎng)時(shí)間肌松治療和糖皮質(zhì)激素的疊加效應(yīng)。因此，肌松劑使用時(shí)應(yīng)間歇單次靜脈給藥，以避免導(dǎo)致藥物蓄積，延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間。有學(xué)者推薦重癥哮喘應(yīng)使用順-阿曲庫(kù)銨，因?yàn)槠鋷缀醪灰揽扛文I代謝。

短期使用肌松劑后，只要呼吸機(jī)可以完全控制患者的呼吸，應(yīng)改為小潮氣量和低呼吸頻率?；颊哐?dú)夥治鲲@示低CO2和p H 穩(wěn)定不久后，經(jīng)常可停用肌松藥，若呼吸頻率沒有明顯變快、高碳酸血癥沒有再次出現(xiàn)，鎮(zhèn)靜劑也可考慮減量。

7 小結(jié)

在危重癥患者中，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜應(yīng)作為危重癥患者常規(guī)治療中不可忽視的一部分。對(duì)于重癥哮喘患者，由于其特殊的疾病特點(diǎn)，在鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物選擇上有諸多限制。雖然人工合成阿片類藥物、苯二氮卓類藥物 (或丙泊酚)是重癥哮喘患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的主要藥物，但更多深入的研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于藥物鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用和不良反應(yīng)的研究結(jié)論不盡相同，仍需要更多大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。因此，對(duì)于重癥哮喘機(jī)械通氣的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜策略的制訂，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者具體情況、藥物的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用和不良反應(yīng)，盡可能找到最合適的策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突