王俊玲，蔡林兒，張宏艷，肖靜*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，廣東 廣州 510120； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405)

1 病例報(bào)道

患者1，34歲，原發(fā)性不孕癥病史。既往月經(jīng)周期30 d，經(jīng)期5～7 d。2012年開始經(jīng)期延長，月經(jīng)淋漓不盡。身高148 cm，體質(zhì)量59.5 kg，BMI 27.16，AFC16+21。2015年2月外院首診行宮腔鏡檢查+診刮術(shù)；鏡下見內(nèi)膜毛糙充血，宮腔內(nèi)見數(shù)個(gè)直徑約0.2～0.3 cm結(jié)節(jié)樣贅生物，表面欠光滑，其上可見血管增生，宮腔內(nèi)見較多黃色壞死樣組織附著；診刮病理提示子宮內(nèi)膜重度不典型增生，局灶高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，ER(90%+)，PR(90%+)。因患者生育要求強(qiáng)烈，予MA 320 mg口服，每日1次，持續(xù)治療8個(gè)月；同時(shí)予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormoneagonist,GnRHa)3.6 mg皮下注射，每28日1次，持續(xù)治療6個(gè)月。自述外院治療期間定期行影像學(xué)及診刮監(jiān)測病情未見進(jìn)展(外院診療圖像資料缺失)。該患者于2015年11月至我院首診，行PET-CT檢查提示子宮局部及全身均未見異常高代謝灶；宮腔鏡下見子宮右側(cè)壁近宮角處與后壁內(nèi)膜部分增厚，色淡黃，顆粒狀，見血管顯露，未見異型血管；病理結(jié)果提示子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生及分泌性反應(yīng)，部分腺體乳頭狀黏液化生，小灶呈輕度不典型增生，間質(zhì)蛻膜樣反應(yīng)；考慮病情較前緩解，予MA160 mg口服，每日1次，持續(xù)治療；同時(shí)放置曼月樂環(huán)。2016年6月患者復(fù)診，查經(jīng)陰道婦科彩超提示子宮內(nèi)膜厚7 mm，質(zhì)地欠均，節(jié)育器位置正常；宮腔鏡下見子宮內(nèi)膜不厚，廣泛可見粗大血管顯露，宮腔下段內(nèi)膜稍內(nèi)聚；病理結(jié)果提示萎縮的子宮內(nèi)膜腺上皮及蛻膜組織，未見癌；因患者超過35歲，且有原發(fā)性不孕癥病史，擬行輔助生殖技術(shù)助孕，遂繼續(xù)予MA160 mg口服，每日1次，持續(xù)治療；同時(shí)在曼月樂存在的情況下行促排卵治療并成果獲卵凍存。2017年4月復(fù)診，查經(jīng)陰道婦科彩超提示子宮內(nèi)膜厚7 mm，質(zhì)地欠均，節(jié)育器位置正常；宮腔鏡下見內(nèi)膜偏薄，色淡紅，未見明顯贅生物及異型血管；病理結(jié)果提示子宮內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜樣變，腺體靜止性；遂停藥并取環(huán)，行冷凍胚胎移植助孕?；颊哂?018年4月孕37+周經(jīng)剖宮產(chǎn)成功妊娠，無產(chǎn)科并發(fā)癥。因患者有二胎計(jì)劃，遂于2018年9月再次行宮腔鏡檢查+診刮，鏡下見宮底內(nèi)膜稍癃起，內(nèi)膜中等厚度，局部內(nèi)膜色黃，質(zhì)地欠佳，未見贅生物；病理結(jié)果提示增生期狀態(tài)子宮內(nèi)膜；考慮病情完全緩解，予放置曼月樂環(huán)并定期婦科經(jīng)陰道彩超監(jiān)測內(nèi)膜情況。2019年9月宮腔鏡下見子宮后壁少許漂浮內(nèi)膜，余內(nèi)膜不厚，未見明顯異型血管；病理結(jié)果提示增殖期狀態(tài)內(nèi)膜，伴間質(zhì)蛻膜樣變；因病情較前無進(jìn)展遂取環(huán)，擬再次行輔助生殖技術(shù)助孕。

患者2，29歲，原發(fā)性不孕癥及多囊卵巢綜合征病史。身高160 cm，體質(zhì)量56.3 kg，BMI21.99 kg/m2，AFC16+15。2015年2月因“B超檢查示內(nèi)膜增厚”至我院首診，行MRI檢查示子宮內(nèi)膜略厚，前壁局部結(jié)合帶欠完整；宮腔鏡下見內(nèi)膜增厚，前壁較明顯，色淡紅，右側(cè)宮角處可見異型血管；病理結(jié)果提示局灶內(nèi)膜重度不典型增生，小灶癌變；因患者強(qiáng)烈要求保留生育功能，予醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate,MA)160 mg口服，每日1次，持續(xù)治療。2015年5月患者復(fù)診，婦科經(jīng)陰道彩超顯示子宮內(nèi)膜9 mm，質(zhì)地欠均；宮腔鏡下見子宮內(nèi)膜增厚，局部血管豐富；診刮病理提示增殖期狀態(tài)子宮內(nèi)膜伴息肉樣增生，部分間質(zhì)蛻膜樣變；考慮病情較前緩解遂繼續(xù)原方案治療。2015年8月患者再次復(fù)診，婦科經(jīng)陰道彩超顯示內(nèi)膜10 mm欠均，內(nèi)見無回聲區(qū)3 mm×3 mm；宮腔鏡下見宮腔右側(cè)壁見膜狀黏連，內(nèi)膜不厚，后壁內(nèi)膜稍隆起，色暗紅，表面可見小血管，未見贅生物；診刮病理結(jié)果為增殖期狀態(tài)子宮內(nèi)膜及壞死樣物，伴內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜樣變；繼續(xù)原方案治療并放置曼月樂環(huán)。2016年2月患者再次復(fù)診，婦科經(jīng)陰道彩超顯示子宮內(nèi)膜7 mm欠均；宮腔鏡下見內(nèi)膜不厚；診刮病理提示腺體增生狀態(tài)伴間質(zhì)蛻膜樣改變；考慮患者原發(fā)性不孕癥及多囊卵巢綜合征病史，擬行輔助生殖技術(shù)助孕，因已超過2次檢查均提示內(nèi)膜病情完全緩解，遂在曼月樂存在的情況下行促排卵治療并成果獲卵凍存。2016年10月患者復(fù)診，查經(jīng)陰道婦科彩超提示內(nèi)膜7 mm欠均；宮腔鏡下見內(nèi)膜不厚，節(jié)育環(huán)可見；病理結(jié)果提示部分增生期狀態(tài)改變，部分腺體囊性擴(kuò)張，部分上皮乳頭狀增生，上皮未見明顯異型增生，間質(zhì)蛻膜樣變；遂停藥并取環(huán)，行冷凍胚胎移植助孕?；颊哂?017年4月孕22周因胎膜早破行引產(chǎn)術(shù)。2017年6月再次行宮腔鏡檢查見內(nèi)膜稍厚，色淡紅，右后壁見一淡黃色組織物約5 mm×3 mm，表面無異型血管；病理提示為子宮內(nèi)膜單純性增生伴息肉樣增生；遂再次放置曼月樂環(huán)。2017年10月復(fù)查宮腔鏡見內(nèi)膜不厚，色淡紅，表面未見異型血管，后壁見范圍0.5 cm×0.5 cm內(nèi)膜色淡黃，未見異型血管，環(huán)位置正常；病理提示增殖期子宮內(nèi)膜，伴間質(zhì)脫膜樣；遂再次取環(huán)，擬行冷凍胚胎移植?；颊哂?018年1月順產(chǎn)成功妊娠，無產(chǎn)科并發(fā)癥?；颊咭蛴卸ビ?jì)劃，遂于產(chǎn)后定期復(fù)查，均未見病情進(jìn)展，擬再次行輔助生殖技術(shù)助孕。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)與個(gè)體化策略應(yīng)用

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系統(tǒng)高發(fā)的三大惡性腫瘤之一，多發(fā)生與于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后的中老年女性。根據(jù)目前的臨床指南，早期低風(fēng)險(xiǎn)EC的基本治療方案為包括全子宮、雙側(cè)附件切除以及盆腔淋巴結(jié)清掃的分期手術(shù)。然而，近年來EC的患病人群呈現(xiàn)出明顯“年輕化”趨勢，其中≤45歲的患者可達(dá)7%～14.4%，且多數(shù)患者尚未生育[1]。因此，保留生育功能成為這部分患者的重要就診訴求之一。針對(duì)這部分人群，傳統(tǒng)手術(shù)意味著不可逆的女性生殖及內(nèi)分泌功能的喪失，大多情況下均是不可接受的。事實(shí)上，早期低風(fēng)險(xiǎn)EC進(jìn)展緩慢，總體預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)90%以上[2,3]。目前，已有包括美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)、歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)(European Society of Gynecological Oncology,ESGO)、日本婦科腫瘤學(xué)會(huì)(Japan Society of Gynecologic Oncology,JSGO)以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)(Gynecology Oncology Committee,Chinese Medical Association,CMA)在內(nèi)的11個(gè)醫(yī)學(xué)組織推薦這部分患者在條件允許情況下進(jìn)行保守治療，并發(fā)布了EC保留生育功能的診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)，對(duì)早期低風(fēng)險(xiǎn)EC的診療、評(píng)估及監(jiān)測做出了一定的規(guī)范，其中一致認(rèn)可以高效孕激素持續(xù)治療為該病的基本治療方案[4]。然而由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不足，各指南中針對(duì)部分問題的處理細(xì)節(jié)仍存在差異，導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)某些具體實(shí)施方案仍存在爭議。

人是生物、精神與文化等各個(gè)層面的綜合體，而專門與人打交道的臨床工作更是紛繁復(fù)雜、瞬息萬變。從來沒有哪一步指南或共識(shí)可以解決臨床工作中遇到的所有問題。正是因?yàn)榕R床工作所具有的這種不確定性和隨機(jī)性，更需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者的實(shí)際需求出發(fā)，開展更加個(gè)體化、精準(zhǔn)化的診療工作。

2.1 病情評(píng)估及治療指征的把握

年輕EC患者腫瘤具有分期較早、分化較好、轉(zhuǎn)移率較低的特點(diǎn)，且多為雌激素依賴型腫瘤，屬于“低風(fēng)險(xiǎn)”人群，多數(shù)預(yù)后較好[5]。然而，這并不能成為我們放松警惕的理由，嚴(yán)格的指征把控對(duì)治療決策的選擇尤為重要。對(duì)此，各指南一致要求EC保留生育功能治療的指征至少需同時(shí)具備以下4個(gè)條件：①病理學(xué)證實(shí)為G1級(jí)子宮內(nèi)膜樣腺癌；②影像學(xué)證實(shí)病灶局限在子宮內(nèi)膜(首選MRI檢查)；③年強(qiáng)且強(qiáng)烈保留生育功能；④充分知情同意：了解保留生育治療并非其標(biāo)準(zhǔn)治療方式，治療期間病情存在進(jìn)展及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，無生育要求后或治療失敗的情況下需及時(shí)手術(shù)治療[4]?？紤]到保守治療的風(fēng)險(xiǎn)性以及該療法保留生育的目的性，基于個(gè)體化因素的更加嚴(yán)謹(jǐn)且全面的病情評(píng)估必不可少，如患者的依從性(包括夫妻雙方意愿及心理耐受性的評(píng)估，經(jīng)濟(jì)條件、時(shí)間精力、居住地、家庭及社會(huì)關(guān)系等直接影響隨訪條件的因素)、病情評(píng)估(病史、影像學(xué)、內(nèi)膜病理學(xué)、腫瘤生化指標(biāo)、宮頸篩查、有條件建議基因篩查)、以及生育能力評(píng)估等等。本文報(bào)道的兩個(gè)案例均同時(shí)為不孕癥患者，雖患者保守治療意愿強(qiáng)烈，但對(duì)于生育能力的評(píng)估直接決定了保留生育的治療結(jié)局，故基礎(chǔ)性激素、抗苗勒管激素、卵基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、以及配偶精子質(zhì)量分析等均需考慮周全，且需如實(shí)告知患者關(guān)于生育預(yù)后的各種可能性，如不孕。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生局部或遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致五年生存率分別下降17%和68%[2]，因此保守治療的病灶范圍應(yīng)盡量小且局限在內(nèi)膜。病例1中MRI提示病灶局限于內(nèi)膜但結(jié)合帶欠完整，考慮患者年輕、生育力評(píng)估可，結(jié)合宮腔鏡及病理結(jié)果僅有小灶癌變，仍可在告知風(fēng)險(xiǎn)、密切監(jiān)測的情況下選擇保守治療；而病例2中宮腔鏡下見癌變范圍較大，但病理仍為局灶癌變且雌孕激素受體含量高，也可個(gè)性化的選擇保守治療并密切隨訪。

2.2 個(gè)體化及精準(zhǔn)化診療策略的應(yīng)用

持續(xù)的高效孕激素治療是EC保留生育功能治療的核心。除此之外，根據(jù)患者的不同情況選擇個(gè)體化的治療才能滿足不同患者的需求并保障其安全性。以上兩例患者均選擇高效孕激素MA口服，達(dá)到完全臨床緩解后放置曼月樂環(huán)穩(wěn)定病情，并同時(shí)行促排取卵，移植前周期取環(huán)，盡可能的避免因促排過程中性激素的應(yīng)用導(dǎo)致的EC復(fù)發(fā)。2019 年CRHA專家共識(shí)中建議，只有當(dāng)高效孕激素規(guī)范治療無效時(shí)可嘗試采用曼月樂或GnRHa治療[6]，而同年NCCN指南中將曼月樂環(huán)列為首選治療方案之一[7]，此處存在臨床爭議。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，曼月樂對(duì)內(nèi)膜的逆轉(zhuǎn)作用并不及高效孕激素，且宮內(nèi)節(jié)育器影響影像學(xué)分辨率，若單用曼月樂治療EC安全性依據(jù)不足?？紤]到EC保守治療的最終目的為促進(jìn)生育，且EC患者常合并超重、肥胖、糖耐量異常、多囊卵巢綜合征等不孕高危因素，故對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高或生育能力較差的患者來說，輔助生殖技術(shù)可以幫助患者實(shí)現(xiàn)快速生育的目的。本文中報(bào)道的兩個(gè)患者均為排卵障礙的女性不孕癥患者，故均選擇IVF促進(jìn)生育。然而，IVF的促排周期會(huì)使用較高劑量的雌激素類藥物，容易誘發(fā)EC復(fù)發(fā)，故短時(shí)間放置曼月樂環(huán)可最大程度的保證促排過程中的內(nèi)膜病變。研究證實(shí)，正常育齡期女性在長期使用曼月樂后移除，其生育能力可迅速恢復(fù)，1 年內(nèi)妊娠率達(dá)89%，與未避孕者相當(dāng)[8]。此外，病例2中給予了6個(gè)周期的GnRHa聯(lián)用，抑制卵巢功能的同時(shí)保護(hù)了生育能力；以上兩個(gè)患者均根據(jù)其復(fù)查情況適當(dāng)延長了隨訪周期，提高患者依從性及承受力，可見治療策略的選擇是因人而異的，是隨著患者的病情變化不斷調(diào)整的。

綜上所述，EC保留生育功能治療的重點(diǎn)在于完整評(píng)估、規(guī)范治療、密切監(jiān)測、快速生育、終身隨訪、必要時(shí)手術(shù)。此外，更加重要的是深刻的認(rèn)識(shí)到我們醫(yī)治的對(duì)象是人而非病，故個(gè)體化、精準(zhǔn)化的因人施治應(yīng)貫穿在以上的各個(gè)方面，才能使患者最大獲益。