血氧水平依賴MRI在腎臟疾病中的研究進(jìn)展

張亞楠 楊峰峰 張雪寧 趙陽(yáng)*

血氧水平依賴 （blood oxygenation level dependent,BOLD）MRI可以無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)組織氧合情況，其成像速度較快，無(wú)需使用對(duì)比劑，可在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)多次應(yīng)用[1]。許多腎臟疾病存在組織缺氧，目前有較多研究已將BOLD MRI用于腎臟疾病的機(jī)制研究及臨床診療中。本文將對(duì)BOLD MRI的基本原理及其在腎臟疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腎臟BOLD MRI基本原理及信號(hào)影響因素

1.1 基本原理 BOLD利用血液中順磁性的脫氧血紅蛋白引發(fā)局部組織磁場(chǎng)變化來(lái)進(jìn)行成像，用表觀自旋-自旋弛豫率（R2*，R2*=1/T2*）對(duì)組織內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。R2*值與組織內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度成正比，與氧合血紅蛋白濃度成反比[2]。由于氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的濃度受氧分壓的影響，因此通過(guò)測(cè)量R2*值的變化可間接評(píng)價(jià)組織內(nèi)氧分壓情況。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，腎皮、髓質(zhì)的R2*值與組織氧分壓情況具有良好的相關(guān)性，R2*值增高提示氧分壓下降，組織氧含量減少；R2*值降低提示氧分壓上升，氧含量增高。

正常腎臟皮髓質(zhì)的血流灌注比約為9∶1，即腎髓質(zhì)僅接受大約10%的腎血流量，氧含量低，但髓質(zhì)腎小管主動(dòng)重吸收Na+又會(huì)大量耗氧，故髓質(zhì)處于相對(duì)缺氧的環(huán)境中。腎髓質(zhì)氧分壓為10～20 mmHg（1mmHg=0.133kPa），位于氧解離曲線快速上升階段，氧含量輕微下降，就可導(dǎo)致脫氧血紅蛋白濃度明顯升高，R2*值增高；而皮質(zhì)的氧分壓為40～50 mmHg，處于氧解離曲線的緩慢上升階段，輕微氧含量變化，很難造成脫氧血紅蛋白濃度明顯變化[4]。因此，BOLD MRI監(jiān)測(cè)腎髓質(zhì)的氧分壓改變更敏感，更適合評(píng)價(jià)髓質(zhì)的氧合情況。

1.2 正常腎臟BOLD信號(hào)的影響因素 Prasad等[5]提出水負(fù)荷可以影響腎臟BOLD信號(hào)。健康年輕人快速飲水20 mL/kg后，腎髓質(zhì)的R2*值降低了30%，這是由于水負(fù)荷使髓質(zhì)內(nèi)腎小管重吸收Na+減少，耗氧量降低。因此，大多數(shù)腎臟BOLD MRI的研究將水負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)化，規(guī)定病人必須清晨或禁食水4 h后才能進(jìn)行檢查，或者要求病人每小時(shí)恒定攝入一定量的水，一般為 1.5 mL/（kg·h），以此來(lái)使受檢者的水負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)化[6-7]。膳食中鈉鹽的攝入也會(huì)影響腎臟R2*值的改變，一項(xiàng)研究[8]表明同一受檢者低鹽飲食5 d后，腎髓質(zhì)的R2*值顯著低于高鹽飲食，這是因?yàn)槟I小管主動(dòng)重吸收Na+增多，引起大量耗氧。因此，受檢者短期內(nèi)大量攝入鈉鹽會(huì)顯著改變腎髓質(zhì)的R2*值。其他影響R2*值的因素還包括膳食中碳水化合物的含量、血液pH值、溫度、一氧化氮水平等。

2 BOLD MRI在腎臟疾病中的應(yīng)用研究

2.1 腎動(dòng)脈狹窄 腎動(dòng)脈狹窄的主要表現(xiàn)是腎血流量減少，灌注降低，嚴(yán)重者可以發(fā)生腎萎縮。BOLD MRI可以通過(guò)測(cè)量R2*值判斷腎臟皮髓質(zhì)損傷情況。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[9]顯示完全夾閉腎動(dòng)脈后，腎皮髓質(zhì)R2*值急劇增加，但夾閉4周后，R2*值水平卻較低，這是由于長(zhǎng)時(shí)間夾閉腎動(dòng)脈后，患腎完全萎縮、功能喪失，無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量R2*值。因此，BOLD MRI不能用于完全腎萎縮病人的診斷。此外，BOLD還可以評(píng)估腎動(dòng)脈狹窄程度與腎功能情況。Gloviczki等[10]發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄病人的腎血流量和估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate,eGRF）下降時(shí)，輕、中度腎動(dòng)脈狹窄病人的腎皮髓質(zhì)R2*值改變并不明顯，3個(gè)月后重復(fù)測(cè)量患腎的R2*值仍無(wú)顯著改變；而重度腎動(dòng)脈狹窄 （狹窄程度＞60%）病人，腎皮髓質(zhì)的R2*值顯著增高。這表明腎動(dòng)脈狹窄不明顯時(shí)，患腎的氧含量可保持穩(wěn)定，但重度狹窄會(huì)引起皮髓質(zhì)嚴(yán)重缺氧，從而導(dǎo)致腎功能下降。BOLD MRI亦可用于監(jiān)測(cè)腎動(dòng)脈狹窄治療，有研究[11]表明，腎動(dòng)脈狹窄病人治療3個(gè)月后其腎皮髓質(zhì)R2*值下降，這與患腎組織血流灌注增加，氧分壓上升，氧含量增高有關(guān)。

2.2 腎移植 移植腎早期功能障礙的主要原因是急性排異反應(yīng)（acute rejection,AR）和急性腎小管壞死（acute tubular necrosis,ATN）[12]。BOLD MRI可根據(jù)

髓質(zhì)R2*值判斷移植腎是否會(huì)出現(xiàn)不可逆的腎功能損害。Liu等[13]發(fā)現(xiàn)AR組髓質(zhì)R2*值低于功能正常組和ATN組，可能是由于發(fā)生AR時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率（GRF）降低，腎小管重吸收減少，耗氧量下降；另一方面，AR會(huì)導(dǎo)致移植腎出現(xiàn)局部炎癥反應(yīng)，炎性因子釋放，血流向髓質(zhì)分布，致髓質(zhì)的血流量相對(duì)增加，氧含量增高，脫氧血紅蛋白濃度下降，R2*值降低。Bauer等[14]發(fā)現(xiàn)當(dāng)移植腎出現(xiàn)ATN時(shí)，髓質(zhì)R2*值低于功能正常組，這是由于腎小管上皮細(xì)胞變性，基底膜斷裂，間質(zhì)水腫，而腎小管不能參與主動(dòng)重吸收過(guò)程，耗氧量減少，髓質(zhì)中脫氧血紅蛋白濃度降低，從而引起R2*值下降。雖然BOLD MRI可用于腎移植后的功能監(jiān)測(cè)，但它也存在一定的局限性，如病人術(shù)后疼痛，配合欠佳，屏氣不足，致影像質(zhì)量不佳，可能會(huì)影響診斷的準(zhǔn)確性[15]。

2.3 糖尿病腎病 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN）是糖尿病最主要并發(fā)癥之一，是目前導(dǎo)致終末期腎病及糖尿病病人死亡的主要原因。BOLD MRI可早期發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變前的腎功能異常改變。Wang等[16]對(duì)糖尿病大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，早期DN皮髓質(zhì)R2*值持續(xù)增高，腎臟呈缺氧改變，且R2*值出現(xiàn)增高的時(shí)間明顯早于微量蛋白尿及血肌酐異常。隨著DN損傷的進(jìn)展，腎皮髓質(zhì)R2*值及髓質(zhì)/皮質(zhì)R2*比值逐漸下降，這是由于DN后期腎血流量代償性增加，氧含量增高所致；但此時(shí)DN大鼠的微量蛋白尿及血肌酐水平持續(xù)升高，并出現(xiàn)白內(nèi)障，這些均提示腎臟損傷持續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)器質(zhì)性病變。BOLD MRI還可對(duì)糖尿病腎病不同分期進(jìn)行評(píng)價(jià)。蔣等[17]指出髓質(zhì)R2*值在早期DN組升高，中晚期DN組下降，但仍高于對(duì)照組，且髓質(zhì)/皮質(zhì)R2*比值在早期DN組與中晚期DN組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，BOLD MRI可對(duì)糖尿病腎病治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。周等[18]對(duì)2型糖尿病病人降血糖前后的腎組織氧合狀況研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組治療前腎髓質(zhì)R2*值高于治療后及對(duì)照組，且髓質(zhì)R2*值與血糖值呈正相關(guān)；降血糖治療后髓質(zhì)R2*值與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成這一結(jié)果的原因是血糖水平下降后，腎小球?qū)ζ咸烟堑臑V過(guò)率減少，腎小管的重吸收也相應(yīng)減少，髓質(zhì)耗氧量降低，氧含量升高，從而改善了腎髓質(zhì)的氧合狀況。

2.4 慢性腎臟病 慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）是一類腎臟疾病的總稱，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個(gè)月，有或無(wú)GFR下降，可表現(xiàn)為病理學(xué)檢查異?；蚰I損傷的指標(biāo)異常（包括血、尿成分或影像檢查異常）；②GRF＜60 mL/（min·1.73 m2）≥3 個(gè)月， 有或無(wú)腎臟損傷證據(jù)[19]。不同分期的CKD病人的臨床治療方案也不同。BOLD MRI可檢測(cè)腎皮髓質(zhì)的血氧改變，間接評(píng)價(jià)腎功能和腎臟的缺氧性損傷，對(duì)鑒別CKD分期有臨床意義。孫等[20]發(fā)現(xiàn)髓質(zhì)R2*值在中、晚期CDK組與正常對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Li等[21]也指出，早、中、晚期CKD病人腎皮質(zhì)的R2*值逐漸升高，而腎髓質(zhì)的R2*值逐漸降低，其中髓質(zhì)的R2*值與eGFR呈正相關(guān)；且當(dāng)髓質(zhì)的R2*值閾值為28.4 Hz時(shí)，區(qū)分早期CKD組與正常對(duì)照組的敏感度和特異度較高。造成這種現(xiàn)象的原因是隨著腎臟病變不斷加重，腎功能下降，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎髓質(zhì)血流量減少，腎小管對(duì)Na+的重吸收減少，同時(shí)腎小管不同程度的萎縮造成Na+-K+-ATP泵工作減少，髓質(zhì)耗氧量減少，從而減輕了腎髓質(zhì)的缺氧程度，導(dǎo)致R2*值下降。因此，BOLD MRI可作為CKD臨床分期的輔助診斷方法。

2.5 對(duì)比劑后急性腎損傷 對(duì)比劑后急性腎損傷（post-contrast acute kidney injury,PC-AKI） 是引起腎功能異常的常見(jiàn)原因，其定義為使用對(duì)比劑后48～72 h 內(nèi)血清肌酐增加 0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或肌酐升高超過(guò)基線值的1.5～1.9倍[22]。PC-AKI的病因是由于對(duì)比劑引起腎皮髓質(zhì)持續(xù)缺氧，腎小動(dòng)脈收縮，血流灌注減少，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，腎功能下降[23]。BOLD MRI可無(wú)創(chuàng)性評(píng)估注射對(duì)比劑后腎臟發(fā)生的變化，通過(guò)R2*值反映PC-AKI腎臟氧含量的水平。Wang等[24]對(duì)大鼠應(yīng)用高劑量對(duì)比劑1 h后發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇組與碘普羅胺組腎皮髓質(zhì)R2*值均達(dá)峰值，隨時(shí)間延遲R2*值逐漸下降，注藥后各監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)（1 h至18 d）碘克沙醇組R2*值均高于碘普羅胺組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且碘克沙醇組R2*值恢復(fù)正常基線水平時(shí)間較長(zhǎng)。可能是由于碘克沙醇黏度較高，使腎血管血液流動(dòng)速度下降，氧氣運(yùn)輸能力降低，造成局部組織缺氧；另一方面，高黏度的碘克沙醇長(zhǎng)時(shí)間滯留在腎臟，增加了對(duì)比劑與腎臟的接觸時(shí)間，導(dǎo)致腎小管內(nèi)壓力升高，引起腎小管擴(kuò)張，壓迫了鄰近血管，進(jìn)一步加重了缺血缺氧改變。王等[25]對(duì)DN兔注射不同濃度碘對(duì)比劑（含碘 200、240、300、350 mg/mL）發(fā)現(xiàn)，各組間腎皮、髓質(zhì)的R2*值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且350 mg/mL亞組的R2*值最高，這提示含碘對(duì)比劑可降低DN兔腎臟的氧含量，且隨對(duì)比劑濃度的增加，腎臟損傷逐漸加重，氧含量降低。

2.6 腎腫物 良、惡性腎腫物具有不同的生物學(xué)行為，于術(shù)前準(zhǔn)確鑒別腎腫物的病理類型對(duì)治療方案的制訂有極其重要的作用。BOLD MRI可用于腎細(xì)胞癌和腎良性腫物的鑒別。Min等[26]對(duì)71例病人的103個(gè)腎腫物研究后發(fā)現(xiàn)，腎血管平滑肌脂肪瘤組R2*值高于腎細(xì)胞癌組及腎囊腫組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Choi等[27]研究了3種亞型腎細(xì)胞癌的R2*值，其中腎嫌色細(xì)胞癌組R2*值高于乳頭狀腎細(xì)胞癌組及腎透明細(xì)胞癌組，而R2*值在乳頭狀腎細(xì)胞癌組與腎透明細(xì)胞癌組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3種亞型腎細(xì)胞癌R2*值不同與腫瘤耗氧量及局部血流量相關(guān)。腎嫌色細(xì)胞癌為乏血供腫瘤，血流灌注較少，氧含量較低，其生長(zhǎng)速度較慢，耗氧量少，故腫瘤內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度較高。但由于該研究入組病例數(shù)較少，因而對(duì)部分腎細(xì)胞癌亞型的鑒別存在一定的局限性，有待進(jìn)一步研究。Wu等[28]指出腎腫物最大橫截面積R2*值和整個(gè)腫物R2*值在良性病變組中顯著高于腎細(xì)胞癌組，但這2個(gè)參數(shù)在腎透明細(xì)胞癌組和非透明細(xì)胞癌組中差異不顯著。對(duì)于腎透明細(xì)胞癌的分級(jí)，腎腫物最大橫截面積R2*值和整個(gè)腎腫物R2*值在高級(jí)別組中顯著高于低級(jí)別組，表明BOLD MRI可用于腎透明細(xì)胞癌分級(jí)的預(yù)測(cè)研究。

2.7 藥物對(duì)腎臟氧合的影響 使用某些藥物會(huì)改變腎臟的氧合狀態(tài)。BOLD MRI可通過(guò)R2*值的變化監(jiān)測(cè)藥物對(duì)腎臟氧合的影響，還可對(duì)藥物的作用方式、潛在的腎毒性及對(duì)腎臟是否有保護(hù)作用做出評(píng)價(jià)。靜脈注射呋塞米后可導(dǎo)致腎髓質(zhì)R2*值急劇下降，其機(jī)制為抑制腎小管Na+-K+-ATP泵，使Na+的主動(dòng)重吸收減少，耗氧量下降，局部氧分壓升高[29-30]。高血壓及CKD病人應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑1 h后，R2*值急劇下降。這是由于GFR下降，腎小管對(duì)Na+的重吸收減少，耗氧量降低，使局部炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱，以此來(lái)保護(hù)腎臟功能[31]。其他藥物，如倍他樂(lè)克可使腎髓質(zhì)R2*值降低[32]；血管緊張素Ⅱ使腎髓質(zhì)R2*值明顯增加，作用機(jī)制為腎小管對(duì)Na+的主動(dòng)重吸收增加，耗氧量升高，局部氧分壓下降[33]。

3 BOLD MRI紋理分析

近年來(lái)，功能MRI（fMRI）紋理分析技術(shù)逐步應(yīng)用到腎臟疾病中。紋理分析是指應(yīng)用數(shù)學(xué)方法來(lái)評(píng)估圖像中的灰度模式和像素之間的相互關(guān)系。腎臟不同區(qū)域信號(hào)不同，且信號(hào)會(huì)隨著腎功能的變化而改變，這是腎臟fMRI紋理分析技術(shù)的基礎(chǔ)。將紋理分析技術(shù)應(yīng)用于BOLD MRI，有助于增強(qiáng)對(duì)疾病診斷及鑒別診斷的效能，提高對(duì)某些腎臟疾病的預(yù)后評(píng)估。王等[34]指出糖尿病病人腎臟BOLD圖像4個(gè)紋理特征（能量、熵、均質(zhì)性、表面積密度）的參數(shù)值與eGFR之間均存在顯著相關(guān)性，且當(dāng)表面積密度＞2.108時(shí)，鑒別腎功能損傷組與無(wú)腎功能損傷組的敏感度和特異度最高。但該研究紋理分析研究參數(shù)較少，且只對(duì)右腎的BOLD MRI影像進(jìn)行了分析，需要在未來(lái)的研究中繼續(xù)證實(shí)。Ding等[35]基于fMRI紋理分析評(píng)價(jià)CKD病人的研究發(fā)現(xiàn)，DWI圖像紋理特征 （直方圖第25及第50百分?jǐn)?shù)、均質(zhì)性）、BOLD圖像紋理特征（熵）及SWI圖像紋理特征（偏斜值、相關(guān)性）的參數(shù)值對(duì)于評(píng)估CKD病人的腎功能不全程度最有價(jià)值，且與eGRF存在相關(guān)性。其中，BOLD、SWI圖像的3個(gè)紋理特征參數(shù)值適用于評(píng)估輕中度腎功能損害組；而DWI圖像的3個(gè)紋理特征參數(shù)值適用于評(píng)估重度腎功能損害組。該研究為fMRI紋理分析技術(shù)評(píng)估CKD病人腎功能不全程度提供了可能性。另一項(xiàng)關(guān)于狼瘡性腎炎的BOLD MRI紋理分析研究[36]表明，灰度共生矩陣（能量、相關(guān)性）在不同類型的狼瘡性腎炎組間均存在差異性?；诩y理分析的BOLD MRI可用于評(píng)價(jià)腎功能損傷程度及鑒別某些腎臟疾病的病理類型，但還需更多研究予以證實(shí)。

4 小結(jié)

BOLD MRI可無(wú)創(chuàng)性評(píng)估腎組織氧合狀況，反映腎臟氧代謝方面的信息，能夠?yàn)槟I臟疾病的早期臨床診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。但BOLD MRI技術(shù)也存在一定的局限性，其信號(hào)是反映腎臟血氧水平的間接指標(biāo)，因而在解釋BOLD成像結(jié)果時(shí)要考慮到多種因素的影響。總之，BOLD MRI技術(shù)操作簡(jiǎn)便、無(wú)需對(duì)比劑、可重復(fù)操作，在評(píng)估腎臟疾病方面有著巨大的應(yīng)用價(jià)值。