楊 陽(yáng) 沈 逸 程 鵬 何東儀 姜 婷丁泓百 孫紅梅 朱 琦

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis， AS）是一種慢性炎癥性疾病，多侵犯脊柱及骶髂關(guān)節(jié)，主要特點(diǎn)為肌腱附著點(diǎn)炎癥及病理性新骨的形成。研究顯示對(duì)AS患者炎癥的早期且長(zhǎng)期干預(yù)有利于緩解患者的臨床癥狀及影像學(xué)進(jìn)展[1]，因此對(duì)患者炎癥狀態(tài)及疾病活動(dòng)的監(jiān)測(cè)極為重要。MRI由于其可以較好地反映關(guān)節(jié)及周圍組織的炎癥，對(duì)AS疾病活動(dòng)的評(píng)估有重要價(jià)值，本研究通過(guò)對(duì)AS患者的隨訪，探究脊柱加骶髂關(guān)節(jié)的MRI評(píng)分在評(píng)估及預(yù)測(cè)腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑——益賽普對(duì)AS患者療效的意義。

方 法

1. 研究對(duì)象

收集2016年3月至9月來(lái)自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院的活動(dòng)期AS患者共54名，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：符合1984年AS紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)；BASDAI≥4；夜間背痛≥4；既往未有過(guò)TNF抑制劑治療，或停止TNF抑制劑治療超過(guò)3個(gè)月；愿意納入本研究并簽署知情同意的患者。本研究得到光華醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：光華2016-K-37）。54例患者中，男性48例，女性6例；年齡36.3±13.6歲；病程 91.3±71.4 個(gè)月；HLA-B27 陽(yáng)性率為 96.3%；ESR，CRP有不同程度的升高。

2.治療方法及臨床療效評(píng)價(jià)

所有的受試者予以皮下注射益賽普治療，每次25mg，每周兩次，合并非甾體消炎止痛藥治療。于基線期（治療前）、治療12周后收集患者的臨床評(píng)估指標(biāo)包括 Bath AS疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）；Bath AS功能指數(shù)（BASFI）；受試者對(duì)自我疾病總體狀況的評(píng)估(PGA) ；醫(yī)生對(duì)受試者疾病總體狀況的評(píng)估(PhGA)；強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分（ASDAS）；Bath AS測(cè)量指數(shù)（BASMI）及實(shí)驗(yàn)室檢查超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）。并進(jìn)行全脊柱及骶髂關(guān)節(jié)的MRI掃描。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)協(xié)會(huì)（ASAS）工作組定義的AS病情改善標(biāo)準(zhǔn)，ASAS40定義為與基線期相比下面4項(xiàng)指標(biāo)中至少3項(xiàng)指標(biāo)的改善程度≥40%，且改善程度至少≥2分（VAS評(píng)分），沒(méi)能達(dá)到的一項(xiàng)與基線相比沒(méi)有惡化，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：①患者總體評(píng)估（VAS評(píng)分）；②夜間背痛和總體背痛（VAS評(píng)分）；③BASFI（VAS評(píng)分）；④炎癥評(píng)分（VAS評(píng)分）。

3.影像學(xué)檢查

MRI檢查采用SIEMENS 1.5TMR掃描儀，體部線圈，選取橫軸位、斜冠狀位兩種體位。掃描序 列 包 括： 常 規(guī) T1WI（TR411ms、TE16ms）、T2WI（TR1800ms、TE90ms）掃描；快速反轉(zhuǎn)恢復(fù)T2WI（TR6470ms、TE126ms）脂肪抑制序列。矩陣256×256，層厚4mm。

4. MRI評(píng)分

在脊柱及骶髂關(guān)節(jié)的MRI評(píng)分系統(tǒng)中，來(lái)自加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì)（spondyloarthritis research consortium Canada，SPARCC）的評(píng)分系統(tǒng)得到多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同，本研究由兩位有豐富經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)醫(yī)師共同對(duì)脊柱及骶髂關(guān)節(jié)的MRI進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分存在異議由兩位醫(yī)師討論后確認(rèn)。SPARCC脊柱評(píng)分系統(tǒng)：將頸2椎體的下半部至骶1椎體的上半部分納入評(píng)分范圍，上一椎體的下半部分與下一椎體的上半部分構(gòu)成一個(gè)椎單位，共23個(gè)椎單位，選取炎癥病變最嚴(yán)重的6個(gè)椎單位，將每個(gè)椎體單位分為4個(gè)象限：上前、上后、下前、下后角終板區(qū)。按照有無(wú)骨髓水腫、骨髓水腫的信號(hào)強(qiáng)度及深度進(jìn)行記分：評(píng)估3個(gè)連續(xù)矢狀層面，同一層面任意象限STIR序列（或T2WI-FS序列）存在高信號(hào)骨髓水腫灶記1分，不存在記0分，每一層面中若發(fā)現(xiàn)存在明顯高亮信號(hào)（達(dá)到或超過(guò)腦脊液信號(hào)）加1分，水腫深度（椎體終板緣延伸深度）≥1cm同樣加1分，每個(gè)椎體單位最高18分，6個(gè)椎單位總分最高108分。SPARCC骶髂關(guān)節(jié)評(píng)分系統(tǒng)：骶髂關(guān)節(jié)斜冠狀位掃描（掃描線與骶2椎體長(zhǎng)軸平行），共12個(gè)層面（層厚5mm，層間距1mm），取第4～9層共6個(gè)連續(xù)層面進(jìn)行評(píng)分，按照有無(wú)骨髓水腫、骨髓水腫信號(hào)的強(qiáng)度及深度進(jìn)行記分：每個(gè)層面的每一側(cè)骶髂關(guān)節(jié)劃分為4個(gè)象限。①累及范圍記分：每一象限內(nèi)STIR序列出現(xiàn)高信號(hào)骨髓水腫灶記1分，無(wú)記0分，6個(gè)層面雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)總分48分；②水腫信號(hào)強(qiáng)度計(jì)分：每一層面每一側(cè)骶髂關(guān)節(jié)存在高亮信號(hào)（達(dá)到或超過(guò)骶前靜脈叢的亮度）則記1分，6個(gè)層面雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)總分12分；③水腫深度記分：每一層面每一側(cè)骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫病灶深度（從軟骨面延伸深度）≥1cm則記1分，6個(gè)層面雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)總分12分?？偡肿罡?2分。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，相關(guān)性檢驗(yàn)中滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。檢驗(yàn)評(píng)估方法的一致性使用ROC曲線及Kappa檢驗(yàn)。療效相關(guān)因素的預(yù)測(cè)采用logistic回歸分析及ROC曲線。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用中位數(shù)＋四分位數(shù)表示。

結(jié) 果

1.治療前后疾病活動(dòng)度及骨髓水腫的改善

受試者在經(jīng)過(guò)12周益賽普治療后，ASAS40達(dá)標(biāo)率為85.2%，臨床疾病活動(dòng)度指標(biāo)ASDAS評(píng)分、BASDASI評(píng)分、ESR、CRP得到顯著改善（P＜0.001），同時(shí)脊柱及骶髂關(guān)節(jié)的骨髓水腫也得到改善（P＜0.001），見(jiàn)表1、圖1。

表1 益賽普治療后臨床疾病活動(dòng)度及SPARCC評(píng)分的改善

表2 SPARCC評(píng)分的改善與疾病活動(dòng)度改善的相關(guān)性

2. SPARCC評(píng)分的改善與疾病活動(dòng)度改善的相關(guān)性

臨床工作中CRP、ESR、ASDAS及BASDAI是評(píng)估疾病活動(dòng)的常用指標(biāo)，相關(guān)性分析顯示，益賽普治療后脊柱加骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分的改善與這些指標(biāo)的改善呈正相關(guān)，見(jiàn)表2。

3. SPARCC評(píng)分方法與臨床療效評(píng)估的一致性

以臨床療效評(píng)估指標(biāo)ASAS40為金標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線顯示脊柱加骶髂SPARCC評(píng)分的改善程度可以用于評(píng)估藥物療效（AUC=0.784；P=0.011；截?cái)嘀?5），見(jiàn)表3。同時(shí)根據(jù)截?cái)嘀?，以治療后SPARCC評(píng)分改善是否達(dá)到5分，將益賽普治療結(jié)果分為無(wú)效和顯效。Kappa檢驗(yàn)顯示SPARCC評(píng)分方法與ASAS40具有一致性（Kappa值=0.514，P＜0.001），見(jiàn)表4。

4.SPARCC評(píng)分在預(yù)測(cè)益賽普療效中的應(yīng)用

將基線期的臨床數(shù)據(jù)包括病程、性別、年齡、BASDAI、BASFI、ASDAS等；影像學(xué)數(shù)據(jù)包括脊柱、骶髂關(guān)節(jié)、脊柱加骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分，納入到單因素logistic回歸分析。顯示基線的病程、PhGA、BASFI、脊柱加骶髂關(guān)節(jié)SPARCC評(píng)分是益賽普療效的預(yù)測(cè)因素，見(jiàn)表5。將上述數(shù)據(jù)納入到多因素logistic回歸分析，顯示只有基線脊柱加骶髂SPARCC評(píng)分是益賽普療效的預(yù)測(cè)因素（OR=1.086，P=0.045）。另外，分別將脊柱、骶髂關(guān)節(jié)以及脊柱加骶髂的SPARCC評(píng)分納入到ROC曲線中，顯示脊柱加骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分在預(yù)測(cè)益賽普療效時(shí)優(yōu)于單獨(dú)脊柱或骶髂關(guān)節(jié)的評(píng)分（AUC=0.811，P=0.005），其截?cái)嘀禐?8.5，見(jiàn)表 6。

表3 SPARCC評(píng)分方法評(píng)估臨床療效的ROC曲線

表4 SPARCC評(píng)分方法與ASAS40的一致性檢驗(yàn)

表5 益賽普藥物療效預(yù)測(cè)因素分析（單因素logistic回歸分析）

表6 不同部位SPARCC評(píng)分預(yù)測(cè)益賽普療效的ROC曲線

圖1 治療前后脊柱及骶髂骨髓水腫的改善。

討 論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種以中軸關(guān)節(jié)和肌腱韌帶骨附著點(diǎn)的慢性炎癥為主的系統(tǒng)性疾病，以炎性腰痛、肌腱端炎、外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為特點(diǎn)，疾病晚期可發(fā)生脊柱的畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直。研究顯示TNF-ɑ抑制劑由于其可以明顯改善AS的臨床表現(xiàn)及MRI下的炎癥[2]，且早期及長(zhǎng)期使用TNF-ɑ抑制劑可以緩解AS的進(jìn)展[1]，使得TNF-ɑ抑制劑成為治療AS的重要藥物，但臨床仍有20%～40%的患者對(duì)藥物的療效反應(yīng)不如預(yù)期[3]，同時(shí)由于藥物的不良反應(yīng)及價(jià)格昂貴，因此應(yīng)用TNF抑制劑前對(duì)藥物療效進(jìn)行評(píng)估和預(yù)測(cè)至關(guān)重要。對(duì)療效的評(píng)估有利于臨床用藥的調(diào)整，而藥物療效預(yù)測(cè)因素可以用于藥物使用前的篩選，避免風(fēng)險(xiǎn)及社會(huì)資源的浪費(fèi)，同時(shí)有助于患者的個(gè)體化治療。

MRI由于其對(duì)炎癥的敏感、對(duì)軟組織的良好反應(yīng)且無(wú)電離輻射，被廣泛地應(yīng)用于臨床評(píng)估，既往的研究多集中于骶髂關(guān)節(jié)炎癥的研究，顯示骶髂關(guān)節(jié)的MRI評(píng)分可以評(píng)估AS患者的疾病活動(dòng)[4]。李君等發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分與晨僵時(shí)間、BASDAI評(píng)分相關(guān)[5]。高舉梅等[6]的研究顯示骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分系統(tǒng)與臨床療效評(píng)估具有一致性，可以作為益賽普療效評(píng)估的客觀指標(biāo)。我們的研究重點(diǎn)關(guān)注全脊柱加骶髂骨的骨髓水腫，利用ROC曲線及一致性檢驗(yàn)對(duì)比SPARCC評(píng)分和臨床療效指標(biāo)ASAS40，發(fā)現(xiàn)脊柱加骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分可以較好地評(píng)估益賽普的臨床療效。

對(duì)藥物療效預(yù)測(cè)因素的篩選一直是研究的熱點(diǎn)，特別是像益賽普這類價(jià)格較貴且存在一定不良反應(yīng)的藥物。Rudwaleit等[7]很早就發(fā)現(xiàn)病程、年齡、BASFI是TNF抑制劑療效的預(yù)測(cè)因素。而最近的研究顯示病程短、CRP高、MRI下脊柱炎癥更嚴(yán)重的患者使用TNF抑制劑后BASDAI50達(dá)標(biāo)率更高[8]。我們的研究顯示脊柱加骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分是療效的預(yù)測(cè)因素，當(dāng)基線脊柱加骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分大于8.5時(shí)，提示益賽普療效較好。同時(shí)ROC曲線顯示脊柱加骶髂關(guān)節(jié)的SPARCC評(píng)分在預(yù)測(cè)藥物療效的水平上高于全脊柱或骶髂關(guān)節(jié)。

綜上所述，通過(guò)對(duì)比AS患者益賽普治療后MRI下骨髓水腫SPARCC評(píng)分和臨床疾病活動(dòng)度的改善，表明脊柱加骶髂骨髓骨水腫的SPARCC評(píng)分可以評(píng)估AS患者益賽普治療的療效，同時(shí)回歸分析及ROC曲線顯示基線脊柱加骶髂骨的骨髓水腫可以用于預(yù)測(cè)益賽普的療效。