丹楊萍 譚麗艷 劉思聰

摘要：目的? 探討甲巰咪唑?qū)raves?。℅D）患者血清FCRL3水平的影響。方法? 選取2018年11月～2019年6月我院收治的初診GD患者30例設(shè)為初診組，經(jīng)MMI治療3個(gè)月以上GD患者30例設(shè)為治療組，另選取健康體檢者30例設(shè)為對(duì)照組，比較三組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、FCRL3水平]，并分析FCRL3水平與上述臨床檢查指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果? 初診組FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb、FCRL3水平高于對(duì)照組和治療組，且TSH水平低于對(duì)照組和治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組FCRL3、FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb水平高于對(duì)照組，TSH水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Spearman相關(guān)性分析顯示，血清FCRL3與FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈正相關(guān)（P<0.05），與TSH呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與TgAb無(wú)相關(guān)性（P>0.05）;多元Logistic回歸分析顯示，TRAb、FCRL3、FT4是GD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論? FCRL3可能參與GD的發(fā)生發(fā)展，甲巰咪唑可能通過抑制FCRL3的過量表達(dá)，從而抑制機(jī)體甲狀腺激素的分泌，起到對(duì)GD的治療及緩解的作用。

關(guān)鍵詞：Graves病;甲巰咪唑;FCRL3;促甲狀腺素受體抗體;甲狀腺過氧化物酶抗體

Abstract：Objective? To investigate the effect of methimazole on serum FCRL3 level in patients with Graves disease （GD）.Methods? 30 cases of newly diagnosed GD patients admitted to our hospital from November 2018 to June 2019 were selected as the first diagnosis group， 30 cases of GD patients treated with MMI for more than 3 months were set as the treatment group， and 30 healthy patients were selected as the treatment group control group， compare the results of three groups of laboratory tests [free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， thyrotropin （TSH）， anti-thyroglobulin antibody （TgAb）， thyroid peroxidase Antibody （TPOAb）， thyrotropin receptor antibody （TRAb）， FCRL3 level]， and analyze the relationship between FCRL3 level and the above clinical examination indicators.Results? The levels of FT3， FT4， TPOAb， TRAb， TgAb， and FCRL3 in the newly diagnosed group were higher than those in the control group and the treatment group， and the TSH levels were lower than those in the control group and the treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）;The levels of FCRL3， FT3， FT4， TPOAb， TRAb， and TgAb in the treatment group were higher than those in the control group， and the TSH levels were lower than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; Spearman correlation analysis showed that serum FCRL3 was positively correlated with FT3， FT4， TPOAb， and TRAb （P<0.05）， negatively correlated with TSH （P<0.05）， and not correlated with TgAb （P>0.05）; multiple Logistic regression analysis shows that TRAb， FCRL3 and FT4 are independent risk factors for GD.Conclusion? FCRL3 may be involved in the occurrence and development of GD. Methimazole may inhibit the excessive expression of FCRL3， thereby inhibiting the secretion of thyroid hormones in the body， and play a role in the treatment and relief of GD.

Graves?。℅raves disease，GD）是一種伴有甲狀腺激素增多的器官特異性自身免疫疾病，臨床以彌漫性增大的甲狀腺、高代謝癥狀為主要表現(xiàn)，是一種多系統(tǒng)臨床綜合征。GD是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的主要類型，發(fā)病機(jī)制與自身免疫功能紊亂有關(guān)[1]，其中T細(xì)胞和B細(xì)胞參與介導(dǎo)的炎癥免疫應(yīng)答與其發(fā)病存在密切相關(guān)性[2]。目前我國(guó)治療甲亢的有效藥物是MMI類，即甲巰咪唑，其主要通過抑制甲狀腺過氧化物酶活性，將碘的有機(jī)活化與碘-酪氨酸偶聯(lián)予以阻斷并抑制，從而抑制甲狀腺激素的合成[3]。研究表明[4]，F(xiàn)c受體樣基因（FCRLs）及其代理單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）rs7528684可能通過刺激B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和破壞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Treg）的功能來(lái)參與GD發(fā)生發(fā)展。本研究主要探討甲巰咪唑?qū)raves病患者血清FCRL3水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2018年11月～2019年6月在佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的GD患者60例，均符合《內(nèi)科學(xué)（第9版）》[5]中關(guān)于Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)（浸潤(rùn)性突眼除外）：①高代謝癥狀和體征、甲狀腺腫大、血清甲狀腺激素水平增高、TSH降低;②甲狀腺?gòu)浡阅[大;③脛前粘液性水腫;④TRAb、TPOAb陽(yáng)性，以上診斷標(biāo)準(zhǔn)中①、②項(xiàng)為診斷必備條件，③、④項(xiàng)為診斷輔助條件;排除有自身免疫性疾病、結(jié)核病或其他可能與細(xì)胞或體液免疫力降低相關(guān)的慢性疾病的腫瘤治療或既往治療史者。根據(jù)治療時(shí)間將30例初診GD患者設(shè)為初診組，將30例經(jīng)甲巰咪唑治療3個(gè)月以上GD患者設(shè)為治療組，另選擇同期至我院體檢的健康者30名設(shè)為對(duì)照組。初診組男13例，女17例;年齡20～60歲，平均年齡（40.40±10.94）歲;治療組男14例，女16例;年齡22～61歲，平均年齡（40.57±11.60）歲;對(duì)照組男17例，女13例;年齡16～70歲，平均年齡（40.70±12.80）歲。三組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1藥物治療? 治療組給予甲巰咪唑片（Merck KGaA德國(guó)默克公司，批號(hào)：NT001236，規(guī)格：10 mg/片），口服，10 mg/次，3次/d，連續(xù)治療3個(gè)月以上。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查? 所有研究對(duì)象隔夜空腹8～12 h以上，采集肘正中靜脈血，使用電化學(xué)發(fā)光免疫法（德國(guó)曼海姆羅氏診斷有限公司）測(cè)定血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、低水平的循環(huán)甲狀腺刺激激素（TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺激素受體抗體（TRAb）。另留取1份靜脈血血樣，室溫下靜置30 min，3000 r/min離心10 min，用離心機(jī)分離其血清，放置于-80℃保溫箱中保存，應(yīng)用ELISA法測(cè)定血清FCRL3滴度，試劑盒由上海茁葉生物科技有限公司提供，均以試劑盒說明書操作。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理? 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，非參數(shù)分布資料以中位數(shù)及四分位間距[M（P25，P75）]表示，比較采用方差分析或秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（n）表示，比較采用？字2檢驗(yàn)或方差分析。采用Spearman相關(guān)性分析血清FCRL3與臨床各指標(biāo)間的關(guān)系，采用多元Logistic回歸分析GD的危險(xiǎn)因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較? 初診組FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb、FCRL3水平高于對(duì)照組和治療組，且TSH水平低于對(duì)照組和治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組FCRL3、FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb水平高于對(duì)照組，TSH水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 Spearman相關(guān)性分析血清FCRL3與臨床各指標(biāo)間的關(guān)系? FCRL3與FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈正相關(guān)（P<0.05），與TSH呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與TgAb無(wú)相關(guān)性（P>0.05），見表2。

2.3多元Logistic回歸分析GD的危險(xiǎn)因素? 將GD患者設(shè)為因變量，F(xiàn)T3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb、TRAb、FCRL3設(shè)為自變量行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示TRAb、FCRL3、FT4是GD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

3討論

FCRLs按照其染色體位置的順序，分為FCRL1～FCRL6共6個(gè)免疫球蛋白超家族，F(xiàn)CRLs的多態(tài)參與了許多自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展過程，如自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）、GD[6]和多發(fā)性硬化[7]。有研究表明[8，9]，歐洲血統(tǒng)和中國(guó)漢族人群中均存在FCRL3的高表達(dá)，提示FCRL3可能為GD的易感基因。FCRL3通過刺激CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN）與Toll樣受體9（TLR9）結(jié)合誘導(dǎo)B細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子-B（NF-B）和促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活[10]，并且破壞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）細(xì)胞功能[11]，在免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用，F(xiàn)CRL3表達(dá)異?？赡苁荊D形成的原因之一。有研究表明[10]，GD介導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生炎癥免疫反應(yīng)的發(fā)生，在B細(xì)胞大量異常表達(dá)前存在FCRL3大量的激活與表達(dá)，從而促進(jìn)B細(xì)胞及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)生，因此在GD患者中存在B細(xì)胞異常表達(dá)。

FT3，F(xiàn)T4是評(píng)價(jià)甲亢或者甲減，甲亢時(shí)其升高，甲減降低;而血清TPOAb、TRAb、TgAb是評(píng)價(jià)甲狀腺免疫指標(biāo)，屬于破壞性抗體，其中TPOAb的抗體以免疫球蛋白類為主，靶抗原為甲狀腺氧化物酶，而TRAb、TgAb均為甲狀腺刺激性免疫球蛋白，可與TSH受體結(jié)合，通過換磷酸腺苷信號(hào)通路刺激甲狀腺激素分泌過多，最終導(dǎo)致甲亢發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，初診組FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb、FCRL3水平高于對(duì)照組和治療組，且TSH水平低于對(duì)照組和治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組FCRL3、FT3、FT4、TPOAb、TRAb、TgAb水平高于對(duì)照組，TSH水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與Hussain YS等[11]研究結(jié)果一致，說明甲巰咪唑通過抑制GD患者體內(nèi)的甲狀腺過氧化物酶，繼而阻礙甲狀腺內(nèi)碘化物和酪氨酸偶聯(lián)，減少FT3、FT4，從而促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)。Spearman相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)CRL3與FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈正相關(guān)（P<0.05），與TSH呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），提示FCRL3可能作用于GD的發(fā)生及發(fā)展的過程中，因此治療組患者中血清FCRL3表達(dá)水平及其他指標(biāo)低于初診組;多元Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)CRL3、TRAb、FT4是GD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明甲巰咪唑可能作用于FCRL3而產(chǎn)生抗GD的作用。

綜上所述，F(xiàn)CRL3可能參與GD的發(fā)生發(fā)展，甲巰咪唑可能通過抑制FCRL3的過量表達(dá)，從而產(chǎn)生抑制B細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，起到對(duì)GD的治療及緩解的作用。但本研究存在一定不足，如樣本數(shù)量較少及研究人群受地域影響，且屬于探索性研究，因此需要進(jìn)一步證實(shí)FCRL3與甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體的關(guān)系及其在GD患者體內(nèi)病理機(jī)制的發(fā)展。

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收稿日期：2019-11-18;修回日期：2019-11-28

編輯/杜帆