謝娟 賴誠(chéng)民

[摘要] 目的 探討在老年射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者中，血漿白蛋白水平與左心室功能的相關(guān)性及與30 d再住院率之間的關(guān)系，為患者的病情評(píng)估及臨床治療提供一定的診療依據(jù)。 方法 選取2018年6月～2019年4月入住南充市中心醫(yī)院老年病科已經(jīng)確診為左室射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭的患者44例，將Alb<35 g/L的患者10例設(shè)為低蛋白血癥組，Alb≥35 g/L的患者34例設(shè)為對(duì)照組，探討Alb與B型氨基端利鈉肽原前體（NT-proBNP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、左房?jī)?nèi)徑（LAD）、室間隔厚度（IVS）和左室后壁厚度（LVPW）的相關(guān)性及與患者30 d再住院率之間的關(guān)系。 結(jié)果 在射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者中，Alb與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)（r2=0.14，P=0.01），與LVEF（r2=0.07，P=0.04）、LVFS（r2=0.09，P=0.04）呈正相關(guān)，而與LVEDD、LVESD、LAD、IVS、LVPW無相關(guān)性。低蛋白血癥組的30 d再住院率明顯高于對(duì)照組（30.0% vs. 5.9%，P=0.03）。 結(jié)論 在射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者中，Alb與NT-proBNP、LVEF、LVFS存在一定程度的相關(guān)性，低蛋白血癥在一定程度上會(huì)影響左心室功能及患者的近期臨床結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭;老年;左心室功能;白蛋白;B型氨基端利鈉肽原前體

[中圖分類號(hào)] R592;R541? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）09-0020-05

[Abstract] Objective To investigate the correlation between plasma albumin level and left ventricular function and the 30-day readmission rate in elderly patients with heart failure with mid-range ejection fraction（HFmrEF）， and to provide basis for assessment and treatment. Methods 44 patients who had been diagnosed with HFmrEF in the geriatric department of Nanchong Central Hospital from June 2018 to April 2019 were selected， and patients with Alb<35g/L were included as hypoproteinemia group（n=10）， while patients with Alb≥35 g/L were the control group（n=34）. The correlation between Alb and B-type N-terminal pro brain natriuretic peptide（NT-proBNP）， left ventricular ejection fraction（LVEF）， left ventricular shortening fraction（LVFS）， left ventricular end diastolic diameter（LVEDD）， left ventricular end systolic diameter（LVESD）， left atrial diameter（LAD）， interventricular septum（IVS）， left ventricular posterior wall thickness（LVPW）， and the 30-day readmission rate was analyzed. Results Alb was negatively correlated with NT-proBNP（r2=0.14， P=0.01）， and positively with LVEF（r2=0.07， P=0.04） and LVFS （r2=0.09， P=0.04）， while had no correlation with LVEDD， LVESD， LAD， IVS， LVPW. The 30-day readmission rate was significantly higher in the hypoproteinemia group than that in the control group（30.0% vs 5.9%， P=0.03）. Conclusion In patients with HFmrEF， Alb has a certain degree of correlation with NT-proBNP， LVEF， and LVFS. Hypoproteinemia may affect left ventricular function and the short term clinical outcome.

[Key words] Heart failure with mid-range ejection fraction; Elderly; Left ventricular function; Albumin; B-type N-terminal pro brain natriuretic peptide

射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（heart failure with middle-range ejection fraction，HFmrEF）是2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）首次提出的新概念[1]，它的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括有心衰的癥狀和（或）體征，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在40%～49%，利鈉肽水平升高，并符合以下條件至少一條：（1）左心室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大;（2）心臟舒張功能障礙。HFmrEF占心衰患者的10%～20%，其與射血分?jǐn)?shù)降低值心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留值心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的臨床表型不盡相同，既往的臨床試驗(yàn)大多為將HFmrEF作為獨(dú)立的研究對(duì)象，因此目前關(guān)于其相關(guān)臨床特點(diǎn)、病理生理、治療及預(yù)后的臨床證據(jù)有限。血白蛋白水平是患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的直接體現(xiàn)，已有研究證實(shí)其與心血管疾病的死亡率密切相關(guān)[2]。既往研究表明，在心力衰竭患者中，血白蛋白水平的降低與左心室功能的下降和心血管事件的增加密切相關(guān)[3]。因此本研究利用超聲心動(dòng)圖技術(shù)結(jié)合患者的一般資料，探討在老年HFmrEF患者中，血漿白蛋白水平與左心室功能的相關(guān)性分析及與30 d再住院率之間的關(guān)系，為患者的病情評(píng)估及臨床治療提供一定的診療依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年6月～2019年4月入住南充市中心醫(yī)院老年病科已經(jīng)確診為左室射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭的患者44例進(jìn)行回顧性分析，其中男26例，女18例。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果中的血白蛋白（Alb）水平，將Alb<35 g/L的患者10例設(shè)為低蛋白血癥組，Alb≥35 g/L的患者34例設(shè)為對(duì)照組。所選病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲;（2）符合中國(guó)制定的心衰標(biāo)準(zhǔn)[4];（3）LVEF 40%～49%[1];（4）NT-proBNP>125 pg/mL[1];（5）左室肥厚和（或）左房擴(kuò)大和（或）心臟舒張功能障礙[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)[5，6]：（1）年齡<60歲;（2）嚴(yán)重心律失常、急性心肌梗死、先天性心臟病等;（3）甲狀腺功能異常;（4）病毒性肝炎、肝硬化、腎小球腎炎、腎病綜合征等肝腎疾病;（5）入院前3周曾接受過人血白蛋白輸注治療;（6）惡性腫瘤;（7）其他嚴(yán)重的全身疾病等。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集? 對(duì)所有納入對(duì)象詳細(xì)記錄病史及體質(zhì)，包括年齡、性別、身高、體重、住院時(shí)間、NYHA心功能分級(jí)、吸煙史、飲酒史、相關(guān)疾病病史（高血壓、冠心病、腦血管意外、糖尿病、擴(kuò)心病、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、瓣膜性心臟病等）、NT-proBNP、Alb，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖圖像采集? 應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀（西門子acuson S 2000型）進(jìn)行診斷，取樣線方向盡可能與組織運(yùn)動(dòng)方向平行，避免角度過大引起測(cè)量值偏低。在患者的左室長(zhǎng)軸切面的位置取樣，測(cè)量左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、左房?jī)?nèi)徑（LAD）、室間隔厚度（IVS）和左室后壁厚度（LVPW）。在心尖四腔心切面取樣，測(cè)量并計(jì)算患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）。以上所測(cè)數(shù)據(jù)均取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值，同步記錄于超聲工作中的圖像采集系統(tǒng)中，供回放分析。

1.2.3 隨訪? 隨訪方式以門診復(fù)查、再入院病歷記錄及每月1次電話隨訪的方式進(jìn)行。定義終點(diǎn)事件為患者出院后首次因心衰再入院。隨訪截止時(shí)間為2019年6月。若隨訪期間患者發(fā)生終點(diǎn)事件，則隨訪終止;對(duì)于未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者隨訪至研究規(guī)定的截止時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用線性回歸分析研究Alb與NT-proBNP、LVEF、LVFS、LVEDD、LVESD、LAD及IVS、LVPW之間的相關(guān)關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

入選44例HFmrEF患者，其中低蛋白血癥組10例（其中男6例，占比60.0%），對(duì)照組34例（其中男20例，占比59.0%）。低蛋白血癥組年齡（80.0±8.8）歲，對(duì)照組年齡（66.8±15.1）歲，年齡構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組相比，性別、住院時(shí)間、BMI、NYHA分級(jí)、吸煙史、飲酒史及相關(guān)病史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者Alb、NT-proBNP比較

低蛋白血癥組血漿白蛋白水平明顯低于對(duì)照組[低蛋白血癥組（30.7±2.5）g/L vs 對(duì)照組（39.4±3.3）g/L;P<0.001）。而低蛋白血癥組NT-proBNP水平高于對(duì)照組[低蛋白血癥組（5821.1±371.1）pg/mL vs 對(duì)照組（3383.5±822.7）pg/mL;P=0.087]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 兩組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)

2.3.1 反映左室功能的主要指標(biāo)比較? 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）兩組比較，低蛋白血癥組數(shù)值低于對(duì)照組[（42.7±3.0）% vs （45.2±2.5）%;P=0.009]。左室短軸縮短率（LVFS）兩組比較，低蛋白血癥組數(shù)值低于對(duì)照組[（21.3±2.0）% vs （22.9±1.5）%;P=0.011]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3.2 反映左室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較? 兩組比較，左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左房?jī)?nèi)徑（LAD）、室間隔厚度（IVS）和左室后壁厚度（LVPW）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 Alb與NT-proBNP及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，Alb與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)（r2=0.14，P=0.01），與LVEF（r2=0.07，P=0.04）、LVFS（r2=0.09，P=0.04）呈正相關(guān)，而與LVEDD、LVESD、LAD、IVS、LVPW無相關(guān)性。見圖1～3。

2.5 臨床結(jié)局差異

低蛋白血癥組（n=10）有3例30 d內(nèi)因再發(fā)心衰入院，占30.0%;對(duì)照組（n=34）有2例30 d內(nèi)因再發(fā)心衰入院，占5.9%。低蛋白血癥組的30 d再住院率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。

3 討論

HFmrEF與其他兩種類型的心力衰竭比較相關(guān)的研究較少，而老年HFmrEF患者血漿白蛋白與左心室功能的相關(guān)性報(bào)道亦較少。因此將老年HFmrEF的不同白蛋白水平與左室功能的相關(guān)性進(jìn)行研究，有助于臨床醫(yī)師更加深入地了解其臨床特點(diǎn)，為進(jìn)一步的病情評(píng)估及臨床治療提供一定的診療依據(jù)。

3.1 流行病學(xué)分析

血漿白蛋白是由肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌的一種帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)，不僅可以有效地維持血漿滲透壓，反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，還廣泛參與到免疫、抗氧化、自我修復(fù)等生理過程，對(duì)機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要[7，8]。本研究發(fā)現(xiàn)，在老年HFmrEF患者中，高齡老人更易發(fā)生低蛋白血癥。低蛋白血癥組年齡（80.0±8.8）歲，對(duì)照組年齡（66.8±15.1）歲，年齡構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這與國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)納入304例的研究[9]結(jié)果相似。一方面可能與高齡老人同時(shí)存在多種基礎(chǔ)疾病，其機(jī)體代謝功能降低，及食欲不振、厭食等相關(guān);另一方面發(fā)生HFmrEF后，長(zhǎng)期靜脈壓升高，肝靜脈回流受阻，加之心排血量降低，導(dǎo)致肝臟合成白蛋白的功能下降;其次HFmrEF發(fā)生后，腸壁血液低灌注，腸道吸收功能紊亂，血白蛋白合成原料不足等也易造成低蛋白血癥的發(fā)生;再次，心力衰竭狀態(tài)下，機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，可引起腎血管收縮，腎小球?yàn)V過率增加，血白蛋白濾除增加。因此對(duì)于老年HFmrEF患者，尤其是高齡HFmrEF患者，在治療心力衰竭的同時(shí)，應(yīng)同時(shí)注重患者的營(yíng)養(yǎng)支持治療，及時(shí)糾正低蛋白血癥。通過糾正低蛋白血癥有可能改善患者的預(yù)后，降低長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[10，11]。

3.2 Alb與左室功能的相關(guān)性分析

心力衰竭的病理機(jī)制主要為正常的心肌細(xì)胞在異常的機(jī)械性牽張及神經(jīng)內(nèi)分泌的刺激作用下發(fā)生心肌重構(gòu)，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的肥大、凋亡和心肌間質(zhì)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致心室腔的擴(kuò)大和心臟整體收縮和舒張功能的異常。這些結(jié)構(gòu)和功能的改變，決定了心力衰竭的速度和程度，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要的角色。

NT-proBNP是較為受到學(xué)者認(rèn)同的反映心肌細(xì)胞牽張負(fù)荷的生物標(biāo)志物，會(huì)隨著受牽拉的程度和持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)呈正比升高，可以有效判斷心力衰竭的嚴(yán)重程度[12]。雖然腎功能、貧血和炎癥的變化均與其相關(guān)，但幾乎不影響其對(duì)心衰的診斷性能[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HFmrEF患者中，低蛋白血癥組的NT-pro BNP水平高于對(duì)照組（雖然P=0.087，可能與本研究的樣本量較小有關(guān)），且Alb水平與NT-proBNP存在明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，血清白蛋白濃度的降低與心力衰竭嚴(yán)重程度的升高存在一定的相關(guān)性，可能與低蛋白血癥可以導(dǎo)致血漿滲透壓降低，還可導(dǎo)致心肌細(xì)胞水腫、體內(nèi)容量超負(fù)荷、利尿劑抵抗及液體潴留等反應(yīng)來促進(jìn)心力衰竭的病程進(jìn)展，改變心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)變化，使NT-proBNP升高等相關(guān)[14]。

多普勒超聲心動(dòng)圖作為一種無創(chuàng)性檢查方法，是評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和心臟功能的重要手段。LVEF、LVFS、LVEDD、LVESD、LAD、IVS、LVPW均是常規(guī)的超聲心動(dòng)圖參數(shù)。其中，LVEF及LVFS是反映左室收縮功能的重要指標(biāo)，LVEDD、LVESD、LAD是反映左室大小的重要指標(biāo)，而IVS、LVPW是反映左室壁厚度的重要指標(biāo)，其中LVEDD、LVESD、LAD、IVS、LVPW均是反映左室結(jié)構(gòu)的指標(biāo)。既往將Alb水平與左室超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析的研究較少。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反映左室收縮功能的指標(biāo)LVEF、LVFS，低蛋白血癥組數(shù)值低于對(duì)照組，且Alb水平與LVEF、LVFS呈一定的正相關(guān)，而反映左室結(jié)構(gòu)的指標(biāo)LVEDD、LVESD、LAD、IVS、LVPW，Alb水平與其無相關(guān)性，說明Alb水平與左室收縮功能存在一定程度的正相關(guān)，而Alb水平與左室結(jié)構(gòu)的改變無相關(guān)性，因此低蛋白血癥在一定程度上會(huì)影響左心室功能，糾正低蛋白血癥在一定程度上可能提高患者的左室功能。

3.3 Alb與不同的臨床結(jié)局

在過去幾年里，低蛋白血癥在慢性心力衰竭患者中的預(yù)后價(jià)值幾乎已經(jīng)確立。低蛋白血癥被認(rèn)為是心力衰竭患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素[15，16]。既往已有研究[17]證明，收縮性心力衰竭患者合并低蛋白血癥比血白蛋白水平正常的患者死亡率高2倍以上，在矯正其他多項(xiàng)危險(xiǎn)因素后依然如此。在本研究中，低蛋白血癥組的30 d再住院率明顯高于對(duì)照組，可見低蛋白血癥組的臨床結(jié)局相較于對(duì)照組更差，與既往的研究結(jié)果相符?？赡芘c低蛋白血癥降低血漿的膠體滲透壓，引起肺充血及加劇心力衰竭的進(jìn)展，導(dǎo)致死亡率和再住院率的增加相關(guān)[18-20]。

本研究的主要局限在于為觀察性研究，樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)行更深入的研究。同時(shí)，本研究?jī)H入選左室射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭的患者，對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)降低值心力衰竭患者及左室射血分?jǐn)?shù)保留值心力衰竭患者，該研究結(jié)果是否成立仍是未知數(shù)，需要在接下來的時(shí)間里被更大規(guī)模的研究所證明。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure[J]. European Journal of Heart Failure，2016，18（8）：891-975.

[2] Aus HZ，Kahraman S. Prognostic nutritional index predicts one-year outcome in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Acta Cardiologica，2019.

[3] Liu MCC，Yan BP，Zhang Q，et al. Albumin levels predict survival in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail，2012，14（1）：39-44.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J]. 中華心血管病雜志，2014，42（2）：3-10.

[5] 張新雨. 住院射血分?jǐn)?shù)中間范圍的心力衰竭患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后分析[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2017.

[6] 蘇文亭. 血清肝功能指標(biāo)與心力衰竭患者預(yù)后的相關(guān)性研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2012.

[7] Abhashi SA，Kryeziu FU，Nazreku FD. Increased carotid intima-media thickness associated with high hs-CRP levels is a predictor of unstable coronary artery disease[J].Cardiovascular Journal of Africa，2013，24（7）：270-273.

[8] Era S，Kuwata K，Imai H，et al. Age-related change in redox state of human serum albumin[J]. Protein Structure and Molecular Enzymology， 1995，1247（1）：12-16.

[9] 樊燕琴，楊清，呂繼輝，等. 高齡老年心力衰竭患者的臨床特點(diǎn)分析[J]. 心肺血管病雜志，2015，34（6）：444-447.

[10] 宋嬌磊，于彤彤，劉雙雙，等. 低白蛋白對(duì)老年慢性心力衰竭患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響[J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2016，24（2）：84-89.

[11] Cheng YL，Sung SH，Cheng HM，et al. Prognostic nutritional index and the risk of mortality in patients with acute heart failure[J]. Journal of the American Heart Association，2017，6（6）：e004876.

[12] Antoni B-G，Lopez L，Zapico E，et al. NT-ProBNP reduction percentage during admission for acutely decompensated heart failure predicts long-term cardiovascular mortality[J]. Journal of Cardiac Failure，2005，11：S3-S8.

[13] Bombelli M，Maloberti A，Rossi S，et al. Clinical value of NT-proBNP assay in the emergency department for the diagnosis of heart failure（HF） in very elderly people[J]. Archives of Gerontology & Geriatrics，2015，61（2）：296-300.

[14] Arques S，Roux E，Stolidi P，et al. Usefulness of serum albumin and serum total cholesterol in the prediction of hospital death in older patients with severe，acute heart failure[J]. Archives of Cardiovascular Diseases，2011，104（10）：502-508.

[15] Yanagisawa S，Miki K，Yasuda N，et al. Clinical outcomes and prognostic factor for acute heart failure in nonagenarians：Impact of hypoalbuminemia on mortality[J].International Journal of Cardiology，2010，145（3）：574-576.

[16] 張珺.高齡住院心力衰竭患者血清心肌鈣蛋白和白蛋白水平與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2019， 39（6）：21-23.

[17] Horwicha TB，Maclellan RW，F(xiàn)onarow GC. Albumin levels predict survival in patients with systolic heart failure[J].American Heart Journal，2008，155（5）：883-889.

[18] Sargento L，Satendra M，Almeida I，et al. Nutritional status of geriatric outpatients with systolic heart failure and its prognostic value regarding death or hospitalization，biomarkers and quality of life[J]. Journal of Nutrition Health & Aging，2013，17（4）：300-304.

[19] Iwakami N，Nagai T，F(xiàn)urukawa TA，et al. Prognostic value of malnutrition assessed by Controlling Nutritional Status score for long-term mortality in patients with acute heart failure[J]. International Journal of Cardiology，2017，230：529-536.

[20] Agra Bermejo RM，González Ferreiro R，Varela Román A，et al. Nutritional status is related to heart failure severity and hospital readmissions in acute heart failure[J].International Journal of Cardiology，2017，230：108-114.

（收稿日期：2019-12-11）