聲觸診組織成像量化技術(shù)對三陰性與非三陰性乳腺癌的鑒別診斷價值

黃佩佩 朱張茜

乳腺癌是一種惡性程度較高、進(jìn)展迅速的女性常見惡性腫瘤。隨著生活節(jié)奏和壓力的增加，發(fā)生率逐年上升，并趨于低齡化。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，需要個體化的治療方案來改善治療效果和預(yù)后。在乳腺癌4種分子分型中，luminal-A、luminal-B和Her-2型這3種亞型對于內(nèi)分泌治療效果較好，而三陰性型乳腺癌由于缺乏雌激素受體和Her-2受體，預(yù)后差，并且其內(nèi)分泌治療及抗Her-2治療效果差，化療是一種重要的治療方法。因此早期判斷乳腺癌的分子亞型，特別是三陰性型，對患者的預(yù)后及治療起著至關(guān)重要的作用。VTIQ是一種近年來新出現(xiàn)的剪切波速度成像技術(shù)，既包含了定性診斷又具有定量分析，通過定量反映病灶區(qū)域的彈性硬度，較以往的應(yīng)力式彈性成像更為客觀、全面、準(zhǔn)確、敏感地對TNBC作出早期診斷。本研究通過VTIQ技術(shù)的引入，從聲觸診力學(xué)的角度幫助鑒別診斷三陰性與非三陰性乳腺癌，從而在一定程度上避免此類惡性腫瘤的漏診和誤診。

資料與方法

1.一般資料:回顧性分析2017年1月～2019年1月于筆者醫(yī)院診治的乳腺癌患者270例，全部為女性，共270個腫塊，腫塊長徑約1.0～5.6cm，平均長徑3.36±1.23cm?；颊吣挲g28～84歲，平均年齡58.3±14.8歲。以病理結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前均行VTIQ檢查；②所有病灶術(shù)前均未經(jīng)任何治療和相關(guān)處理；③腫瘤位于單側(cè)乳房，腫瘤單發(fā)；④所有腫塊均經(jīng)穿刺活檢或術(shù)后病理診斷證實，并經(jīng)免疫組化檢查確定分子分型。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或存在其他疾病或惡性腫瘤的患者；②乳腺彌漫性病變者；③乳腺腫塊伴液化壞死、伴有粗大鈣化或被鈣化填充者；④VTIQ檢查質(zhì)量模式圖不符合要求的患者；⑤患者依從性差，未遵醫(yī)囑完成全部超聲檢查和(或)病理檢查。本研究方案經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核通過，所有患者和家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.檢查方法：(1)檢查前準(zhǔn)備：將患者置于仰臥位或側(cè)臥位，并由兩名工作超過10年的經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)生進(jìn)行檢查。(2)檢查儀器：VTIQ檢查采用德國西門子Siemens Acuson S3000 型彩色多普勒超聲診斷儀，配備9L4線陣探頭，頻率 4～9MHz，加載聲輻射力脈沖彈性成像的軟件進(jìn)行診斷。(3)檢查方法：VTIQ檢查：將患者處于仰臥位，雙手上舉，暴露出患側(cè)的乳房和腋窩部分，進(jìn)行常規(guī)超聲檢查并記錄結(jié)果。當(dāng)獲得病灶最大切面時，囑患者屏住呼吸，啟動VTIQ模式，可依次顯示出4種模式圖，即速度模式圖、質(zhì)量模式圖、時間模式圖和位移模式圖，在質(zhì)量模式處于最佳狀態(tài)時(即呈較均勻的綠色時)選取高質(zhì)量區(qū)域，然后轉(zhuǎn)換為速度模式。相同的病灶區(qū)域由上述兩位工作10年以上的醫(yī)生進(jìn)行重復(fù)檢測5次，每次檢測時在病灶區(qū)域獲取均勻分布的6個取樣點，測量SWV的相關(guān)指標(biāo)(記錄SWV最大值、最小值、平均值)，并最終取5次檢測的平均值。

3.乳腺癌分子分型檢測：對腫瘤組織進(jìn)行免疫組化分析判斷其分子分型。ER及PR采用免疫組化法檢測：染色病理切片后，統(tǒng)計細(xì)胞核被染成棕黃色的癌細(xì)胞，當(dāng)視野內(nèi)被染色的腫瘤細(xì)胞核≥1%即為ER/PR的陽性。Her-2采用免疫組化檢測，如果Her-2(-)或(+)，則認(rèn)為Her-2陰性；Her-2(++)表示不確定，此時要采用熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization,FISH)做進(jìn)一步檢測；Her-2(+++)就可以認(rèn)為Her-2陽性。因此將0+、1+視為陰性；3+及部分FISH檢測2+有擴(kuò)增的視為陽性。Ki-67的判讀：Ki-67定位于細(xì)胞核，陽性細(xì)胞數(shù)<5%為(-)，5%～25%為(+)，26%～50%為(++)，>50%為(+++)，以(-)和(+)為低表達(dá)組，(++)和(+++)為高表達(dá)組進(jìn)行分析。分組方式為luminal-A組：ER和(或)PR陽性，Her-2陰性，Ki-67<14%；luminal-B組：根據(jù)是否表達(dá)Her-2分成兩類luminal B-Her-2(+)亞型：ER和(或)PR陽性，Her-2陽性，Ki-67≥14%和luminal B-Her-2(-)亞型：ER和(或)PR陽性，Her-2陰性，Ki-67≥14%；Her-2過表達(dá)組：Her-2陽性；三陰性組：ER、PR及Her-2均為陰性。

4.VTIQ評價指標(biāo)：VITQ檢查選取常用SWV指標(biāo)，包括SWV最大值、SWV最小值和SWV平均值。以病理診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，分析三陰性組與非三陰性組乳腺癌患者超聲彈性成像技術(shù)指標(biāo)的差異，并比較不同指標(biāo)在預(yù)測三陰性乳腺癌方面的診斷效能。

結(jié) 果

1.基本情況：共270個乳腺惡性腫塊，病理類型主要為浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)237例，占87.8%；浸潤性小葉癌(invasive small-leaf carcinoma，ILC)18例，占6.6%；黏液癌9例，占3.3%；髓樣癌6例，占2.2%。

2.VTIQ技術(shù)診斷三陰性與非三陰性乳腺癌的價值：VTIQ測得兩組乳腺癌腫塊的SWV值，三陰性組與非三陰性組腫塊間的SWV值(最大值、最小值、平均值)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，圖1、圖2，表1)。

圖1 三陰性乳腺癌的二維、VTIQ質(zhì)量及速度模式圖A.常規(guī)二維超聲，腫塊形態(tài)尚規(guī)則、邊界清晰、邊緣光整、內(nèi)未見明顯強(qiáng)回聲，后方回聲未見明顯衰減；B.常規(guī)二維超聲彩色血流多普勒，腫塊內(nèi)部血流信號不豐富，周邊可見少許血流信號；C.EI彈性成像，腫塊以紅色為主，內(nèi)部見少許綠色，呈紅綠相間，彈性評分3分；D.VTIQ質(zhì)量模式圖，以均勻的綠色為主，表示成像質(zhì)量佳；E.VTIQ速度模式圖，腫塊內(nèi)部測量6個點，獲取腫塊內(nèi)部的SWV最大值、最小值及平均值

3.三陰性乳腺癌腫塊內(nèi)的SWV值繪制ROC曲線分析：ROC曲線顯示，SWV最大值、最小值和平均值在預(yù)測TNBC中的AUC；SWV最大值、最小值和平均值的最佳截點值；其中以腫塊內(nèi)的SWV平均值診斷效能最佳(圖3，表2)。

4.VTIQ預(yù)測三陰性乳腺癌的診斷效能:VTIQ(SWV最大值、最小值、平均值)在診斷三陰性乳腺癌方面的準(zhǔn)確率、敏感度、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，其中以平均值的診斷效能最高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

討 論

隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，免疫組織化學(xué)和基因擴(kuò)增技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床診斷和治療。準(zhǔn)確理解乳腺癌患者的分子分型是個體化精確診斷和治療的必要前提[1]。乳腺癌的分子分型為了解乳腺癌的異質(zhì)性提供了新的角度，并在乳腺癌患者的治療中發(fā)揮著越來越顯著的作用[2～4]。乳腺癌腫塊在病理上被分為4種分子亞型，分別是luminal-A型、luminal-B型、HER-2型和三陰性型。其中三陰性型是臨床和超聲檢查工作中較為棘手的一種亞型，為了能給患者提供及時、有效、個性化的治療方案，較大程度地改善患者的預(yù)后，這就要求在平時工作中能通過影像學(xué)手段早期做出準(zhǔn)確的診斷，這對患者和醫(yī)生來說都至關(guān)重要。隨著超聲診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，在傳統(tǒng)乳腺常規(guī)超聲檢查的基礎(chǔ)上又出現(xiàn)了許多新的檢查方法，帶來多種診斷角度，幫助提高診斷能力。

圖2 非三陰性乳腺癌的二維、VTIQ質(zhì)量及速度模式圖A.常規(guī)二維超聲，腫塊形態(tài)不規(guī)則呈分葉狀、邊界欠清、邊緣成角，內(nèi)可見點狀強(qiáng)回聲，后方回聲未見明顯衰減，CDFI示腫塊內(nèi)可見較豐富的血流信號及粗大的穿支血管；B.常規(guī)二維超聲，腫塊同側(cè)腋窩淋巴結(jié)淋巴門結(jié)構(gòu)顯示不清，皮質(zhì)偏心性增厚，回聲減低，CDFI示淋巴結(jié)內(nèi)可見較豐富的淋巴門型血流信號；C.VTIQ質(zhì)量模式圖，以均勻的綠色為主，表示成像質(zhì)量佳；D.VTIQ速度模式圖，腫塊內(nèi)部測量6個點，獲取腫塊內(nèi)部的SWV最大值、最小值及平均值

表1 三陰性組乳腺癌與非三陰性組乳腺癌SWV值差異的比較(m/s)

SWV_max.最大剪切波速度；SWV_min.最小剪切波速度；SWV_mean.平均剪切波速度為邊緣光滑清晰[5]。Kim等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，TNBC中的微鈣化表現(xiàn)無論是在X線攝影還是常規(guī)超聲聲像圖中均不常見，本研究結(jié)論與其基本一致。TNBC病灶雖然在影像學(xué)上與良性腫瘤較為相似，但是其侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7,8]，在平時工作中很容易造成誤診，從而延誤治療時機(jī)，因此早期發(fā)現(xiàn)對其指導(dǎo)治療起著至關(guān)重要的作用。

表2 ROC曲線下面積的比較

AUC為ROC曲線下面積；CI為可信區(qū)間；SWV_max.最大剪切波速度；SWV_min.最小剪切波速度；SWV_mean.平均剪切波速度

目前TNBC已成為國際乳腺癌研究領(lǐng)域的熱點，如何尋求治療該類腫瘤的突破口成為越來越多研究者關(guān)注的重點，然而在臨床工作中對于此類腫瘤的診斷仍較為棘手。TNBC是一種具有高度惡性的腫瘤，增殖快，間質(zhì)反應(yīng)較少，與周圍組織形成一個與增殖方向一致的推進(jìn)邊緣。這使得其在超聲聲像圖上呈現(xiàn)出規(guī)則的形態(tài)，在MRI檢查中影像學(xué)特點也表現(xiàn)鑒于此，本研究特別對26例三陰性組乳腺癌病例的VTIQ的檢查指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，以期提高TNBC的診斷效能。超聲彈性成像作為一項新技術(shù)，具有價廉、便捷、無創(chuàng)等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于臨床，它的不斷發(fā)展彌補(bǔ)了US、CT、X線攝影、MRI等幾種影像學(xué)檢查方法無法直接評估組織硬度的缺陷[9]。彈性成像技術(shù)主要通過判斷病灶區(qū)域的組織彈性硬度來反應(yīng)腫塊的組織學(xué)改變，從而判斷其生物學(xué)行為特點[10]。目前應(yīng)用比較廣泛的是應(yīng)力式彈性成像技術(shù)，但該技術(shù)是一種定性及半定量的成像技術(shù)，在準(zhǔn)確性和可重復(fù)性上都有一定的局限性[11]。近年來新出現(xiàn)的VTIQ技術(shù)主要通過SWV定量指標(biāo)來反映病灶區(qū)域的絕對彈性硬度，客觀性更強(qiáng)，準(zhǔn)確性更高[12]。乳腺腫瘤的惡性程度越高，其向周邊組織的侵襲能力越強(qiáng)，周邊纖維結(jié)締組織的反應(yīng)性增生就越明顯，導(dǎo)致腫瘤整體硬度更高，脆性更大[13,14]。VTIQ的原理是通過發(fā)射低壓脈沖波到指定的感興趣區(qū)，在感興趣區(qū)的局部發(fā)生微小的形變，包括縱向和橫向的改變。將聲觸診組織硬度用量化來評估，從而獲取定量的信息(如SWV值)，最終實現(xiàn)對病灶組織硬度的直接反饋[15]。因此，可以通過VTIQ的不同SWV指標(biāo)來評估腫瘤的硬度，從而來預(yù)測腫瘤的惡性程度。

圖3 三陰性乳腺癌SWV最小值、最大值和平均值的ROC曲線SWV_max.最大剪切波速度；SWV_min.最小剪切波速度；SWV_mean.平均剪切波速度

表3 SWV最大、最小、平均值在三陰性乳腺癌中的診斷效能(%)

SWV_max.最大剪切波速度；SWV_min.最小剪切波速度；SWV_mean.平均剪切波速度

本研究結(jié)果顯示,ROC曲線上SWV最大值、SWV最小值和SWV平均值在預(yù)測TNBC中的AUC均明顯高于非TNBC，并計算出的最佳截點(SWV最大值≥6.131m/s，SWV最小值≥4.562m/s和SWV平均值≥5.279m/s)以SWV平均值的診斷效能最高。VTIQ在預(yù)測TNBC中的診斷準(zhǔn)確率、敏感度、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值提示VTIQ在預(yù)測TNBC中具有較高診斷價值。應(yīng)力式彈性成像雖然也能反應(yīng)病灶組織的彈性和硬度，但是其為定性診斷，易受干擾的影響因素較多，且取樣范圍窄，可重復(fù)性差，某些成分復(fù)雜的良性病變(如病灶內(nèi)出現(xiàn)良性鈣化等)也可以表現(xiàn)為較硬的質(zhì)地，易與惡性病灶重疊，導(dǎo)致假陽性或假陰性的診斷結(jié)果[16]。VTIQ具有定性和定量相結(jié)合的診斷功能，可以立即獲取速度、質(zhì)量、位移和時間4種模式，具有更高的分辨率和敏感度，保證定量結(jié)果精細(xì)準(zhǔn)確；同時，由于TNBC惡性程度極高，硬度也較非TNBC高，所以測得的SWV值會更高，因此需要測量的范圍更大。VTIQ可以通過調(diào)整取樣框做到“點式”成像，其測量的取樣框最小可調(diào)節(jié)至(1mm×1mm)，對同一成像區(qū)域進(jìn)行多次的點式測量，量程范圍加大，最高可達(dá)10m/s，避免遺漏超出SWV檢測范圍的硬度過高的病灶[17]。

綜上所述，VTIQ技術(shù)反映出來的組織硬度是通過評估組織的彈性來實現(xiàn)，應(yīng)用前景較為廣闊。TNBC因在二維成像中表現(xiàn)不典型，敏感度和特異性低，可以通過VTIQ技術(shù)協(xié)助診斷。VTIQ技術(shù)通過獲取腫塊內(nèi)的剪切波速度值來進(jìn)行定量分析，對預(yù)測TNBC具有一定的診斷價值，其中以SWV平均值的診斷效能最高?？蓪WV平均值≥5.279m/s作為預(yù)測TNBC的重要參考指標(biāo)之一。

由于本研究在筆者科室尚屬于單中心的研究，所收集的病例數(shù)量有限，特別是三陰性組乳腺癌的病例。因此可能會對數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果有一定影響，需要進(jìn)一步加大病例數(shù)據(jù)的采集來進(jìn)行統(tǒng)計分析。本研究已排除出現(xiàn)液化壞死和鈣化的那一部分乳腺癌病例，因為這會對彈性成像測值結(jié)果造成偏高或偏低的影響。本組病例中腫塊的直徑對彈性成像測值結(jié)果未造成影響，可能與入組的病例數(shù)少有關(guān)，下一步將加大樣本量作進(jìn)一步分析。在平時的臨床工作中需將多種超聲檢查新技術(shù)相融合，在BI-RADS分類的基礎(chǔ)上進(jìn)行多角度分析和判斷，給乳腺癌的早期診斷特別是三陰性乳腺癌的檢出提供更多有利的信息。