青海省第四人民醫(yī)院收治新型冠狀病毒肺炎危重型病例3例治療經(jīng)驗分享

戴景濤，卓 瑪，郗愛旗，丁月荷，馬秀珍，韻 霞，張 潤，王玉清，李 君，李積杰，多 杰，顧玉海，楊正平※，張永棟，鮑海華

(1.青海省第四人民醫(yī)院，810007；2.青海省人民醫(yī)院，810000；3.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，810000)

從2019年12月底開始，新型冠狀病毒肺炎(NCP)在我國發(fā)生，世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒命名為COVID-19。青海省第四人民醫(yī)院作為青海省級唯一一家傳染病收治定點醫(yī)院，收治確診NCP患者15例。其中危重型3例，均為中青年男性，給予呼吸支持、營養(yǎng)支持，抗病毒、抗感染，調(diào)節(jié)免疫能力和輸注恢復(fù)期患者血漿等治療。至2020年2月18日，3例危重型患者1例痊愈出院、1例轉(zhuǎn)為普通型、1例轉(zhuǎn)為重型，均脫離生命危險?，F(xiàn)就有關(guān)治療經(jīng)驗體會總結(jié)如下。

1 關(guān)于氧療及呼吸支持

青海地處高原，西寧地區(qū)平均海拔2 261米，大氣壓及空氣氧氣含量低。針對這一情況，我們使用ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)矯正氧合指數(shù)計算公式矯正氧合指數(shù)，公式為PaO2/[FiO2×(實際大氣壓/101.3)]或(PaO2/FiO2)×(101.3/實際大氣壓)-標(biāo)準(zhǔn)大氣壓 101.3 kPa(760mmHg)。隨海拔變化，氧合指數(shù)系數(shù)及大氣壓變化關(guān)系見表1。

表1 不同地區(qū)因海拔變化所致氧合指數(shù)系數(shù)及大氣壓變化關(guān)系

地區(qū)氧合指數(shù)系數(shù)海拔(m)大氣壓(kPa)西寧市1.31226177.35海東市平安區(qū)1.3211778.00海東市樂都區(qū)1.27198380.00格爾木市1.4280872.40海西州德令哈市1.43298270.90海南州共和縣1.4284172.20玉樹市結(jié)古鎮(zhèn)1.58371064.00海北州海晏縣1.47311069.00黃南州同仁縣1.35248775.00果洛州瑪沁縣1.63398462.00拉薩市1.55365065.20

臨床重型診斷標(biāo)準(zhǔn)(第五版NCP診療方案)：符合下列任何一項即是，呼吸窘迫，RR≥30次/分；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤85%～90%(與當(dāng)?shù)睾０渭笆欠窕加小案呒t癥”結(jié)合起來判斷)；動脈血壓分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)(校正后)≤300 mmHg。而危重型是在重型基礎(chǔ)上出現(xiàn)：呼吸衰竭，且需要機械通氣；休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。

在NCP患者氧合持續(xù)下降的階段，積極介入呼吸機治療有望改善患者氧合，減輕呼吸肌疲勞，為后續(xù)治療提供支持。本文所示3例危重患者入院后均先后給予鼻導(dǎo)管吸氧、面罩吸氧及高流量吸氧機治療，在住院5～7天(病程14天左右)中均出現(xiàn)氧合、氧分壓及血氧飽和度下降情況，氧合指數(shù)處于165～200 mmHg。此時胸部CT示雙肺病灶加重，及時給予菲利普斯V60無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸[CPAP(持續(xù)呼吸道正壓通氣)模式，壓力在4～8cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)、吸入氧濃度在35%～40%之間]，患者的氧合指數(shù)(OI)從最初階段低于200 mmhg上升至300 mmHg以上。在治療7～10天時隨著肺部病灶吸收好轉(zhuǎn)，均脫機成功，提示在早期開始出現(xiàn)氧分壓、氧飽和度及氧合指數(shù)降低時，盡早、盡快應(yīng)用呼吸機治療。

2 關(guān)于輸注恢復(fù)期患者血漿

應(yīng)用恢復(fù)期患者血漿取得良好效果：恢復(fù)期患者體內(nèi)有大量綜合抗體。目前對于NCP沒有特效藥，而患者在被病毒感染后，自身免疫系統(tǒng)會針對新型冠狀病毒出現(xiàn)免疫應(yīng)答，產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體，當(dāng)這些新型冠狀病毒特異性抗體具備足夠規(guī)模時，就有可能戰(zhàn)勝體內(nèi)的新型冠狀病毒。而恢復(fù)期患者體內(nèi)血液中往往就存在著足夠數(shù)量的新型冠狀病毒特異性抗體。據(jù)武漢報道，恢復(fù)期患者血漿抗體滴度在4周左右達到高峰，輸注效果最佳。

我院自2月10日開始應(yīng)用恢復(fù)期患者血漿(各50mL)予3例危重癥患者；于12日再次給予3例危重患者輸注治愈患者血漿各50 mL，共計100 mL/人，對比輸注前后胸部CT圖、血氣分析結(jié)果及癥狀顯示效果良好(未檢測患者輸注血漿前后病毒抗體滴度，故無法更精確判斷治療效果)。

3 關(guān)于免疫球蛋白、激素及注射用胸腺法新治療

3例危重患者均在入院治療5～7天后(病程10～14天)、病情無明顯好轉(zhuǎn)、甚至1例加重情況下靜脈滴注人免疫球蛋白(20～25g/日)、甲基潑尼松龍(40mg，2次/日)，療程3天，患者發(fā)熱、咳嗽、胸悶、氣短癥狀均得到明顯改善，胸部CT示肺部病灶吸收好轉(zhuǎn)。短期應(yīng)用未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，建議在病情10～14天(新型冠狀病毒控制陰轉(zhuǎn)情況下)中及時應(yīng)用，可促進肺部病灶吸收及提高免疫力，3例患者均取得良好效果；后續(xù)給予注射用胸腺法新(1.6mg/日)及免疫球蛋白治療，未出現(xiàn)病情反復(fù)，病情持續(xù)好轉(zhuǎn)。

4 關(guān)于抗病毒、抗感染藥物的使用及其副作用

關(guān)于抗病毒治療：①目前對于NCP的診治提倡早期進行抗病毒治療，其中洛匹那韋/利托那韋片為逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制劑，有效成分洛匹那韋和利托那韋均為細胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑，因此會增加主要通過CYP3A進行代謝的藥物血藥濃度。1例中年男性危重型患者基礎(chǔ)疾病為高血壓、血糖升高，病程中出現(xiàn)頑固性高血糖(最高18mmol/L)，一方面需要考慮應(yīng)激性高血糖的可能，另一方面洛匹那韋/利托那韋也有致血糖升高的可能性，給予胰島素及二甲雙胍降糖治療后，隨著病情好轉(zhuǎn)及停用抗病毒藥物后血糖恢復(fù)正常。3例患者均出現(xiàn)程度不一的肝功能損害，考慮可能系病毒損害或抗病毒藥物洛匹那韋所致，均給予保肝治療。其中1例合并乙型病毒性肝炎，除給予雙環(huán)醇、異甘草酸保肝治療外，加用恩替卡韋行抗乙肝病毒治療，目前肝功均恢復(fù)正常。②利巴韋林為第五版NCP治療指南推薦藥物，3例患者中，有2例在應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋治療5天后因無效、甚至病情加重換用利巴韋林(0.5g，3次/日，靜脈滴注)，因同時加用免疫球蛋白及激素等治療，故療效尚不確定。其中1例出現(xiàn)白細胞降低(2.6×109/L)，予粒細胞刺激因子治療后恢復(fù)正常。所以不管是洛匹那韋/利托那韋，還是利巴韋林，治療效果尚不明確，同時需密切關(guān)注其副作用。

關(guān)于抗感染治療：入院時3例患者有2例胸部CT示雙肺多肺葉病灶，考慮重癥肺炎，1例患者胸部CT示雙下肺病灶較局限，但發(fā)熱明顯(最高39.4℃)，炎性指標(biāo)(降鈣素原、C反應(yīng)蛋白)升高，均給予莫西沙星注射液(0.4g/日)行抗感染治療，治療5～10天不等，效果欠佳：2例重癥肺炎患者雙肺病灶無明顯吸收、1例發(fā)熱患者發(fā)熱未控制，且1例因患者出現(xiàn)嚴(yán)重心肌酶升高(肌酸激酶2700U/L)而停用，積極給予復(fù)合輔酶、磷酸肌酸營養(yǎng)心肌后好轉(zhuǎn)，故我們認為，莫西沙星抗感染治療效果欠佳，應(yīng)用時機及療效有待進一步觀察，且需密切監(jiān)測莫西沙星的心臟毒性問題。

5 關(guān)于營養(yǎng)支持及腸道功能評估與維護

危重癥患者需補充足夠能量及液體，特別是合并高熱患者，要關(guān)注體內(nèi)液體、酸堿及電解質(zhì)平衡問題。目前已知新型冠狀病毒能在胃腸道上皮細胞上表達，導(dǎo)致腸道損傷，而嘔吐、腹瀉被認為是NCP的臨床表現(xiàn)之一，而應(yīng)用抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋片也可導(dǎo)致腹瀉等不良反應(yīng)，因此，治療上會面臨一定的挑戰(zhàn)。3例NCP危重型患者有2例出現(xiàn)了消化道癥狀，其中1例為輕型惡心、腹瀉，未予特殊處理，3～4天后自行緩解，考慮新型冠狀病毒感染所致；1例嚴(yán)重嘔吐，大便次數(shù)增多，停用洛匹那韋/利托那韋片后自行緩解，考慮為藥物副作用。另外此3例患者飲食尚可，未給予額外腸外營養(yǎng)支持，若存在進食差及嚴(yán)重惡心、嘔吐等，建議給予足夠腸外營養(yǎng)支持治療。

6 關(guān)于中成藥血必凈的治療

《第五版診療方案》突出了中西醫(yī)結(jié)合理念，并多次提及血必凈注射液應(yīng)用，特別針對重癥急性炎癥反應(yīng)綜合征。當(dāng)病情進展到血瘀癥時，會發(fā)生一系列病理變化，如肺部毛細血管內(nèi)皮損傷、通透性增高，造成肺水腫；凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)及抗凝系統(tǒng)功能失調(diào)，最終導(dǎo)致微血栓及微循環(huán)障礙，各器官缺血缺氧，造成多器官功能障礙，嚴(yán)重者可發(fā)展為膿毒血性休克，早期應(yīng)用血必凈，可在一定程度上減少血管內(nèi)皮損傷，降低凝血功能障礙的發(fā)生率。阻止毒癥向血瘀癥發(fā)展，是血必凈應(yīng)用的理論基礎(chǔ)[1]。此3例危重患者入院后應(yīng)用血必凈(50～100mL，2次/日，療程10天)取得一定療效(因是在綜合治療基礎(chǔ)上取得的，具體療效不好評估)，建議在患者存在重癥感染、高熱情況下應(yīng)用。

7 總結(jié)

因是全新冠狀病毒感染，尚無明確有效抗病毒藥物及疫苗，傳播途徑也從最初的飛沫傳播到現(xiàn)在的接觸傳播等，國家診療方案也在隨著對疾病認識的明確而不斷完善。①對3例危重癥的治療情況看，危重患者治療重點在呼吸支持和激素、免疫球蛋白及恢復(fù)期患者血漿輸注等治療上，可據(jù)情況加用抗感染及抗病毒藥物，具體哪種治療藥物有效，尚無直接證據(jù)，需進一步臨床驗證。②相比于平原地區(qū)，青海空氣稀薄、氧含量低、氣候干燥，患者對缺氧耐受性更差，肺部病變更易造成呼吸衰竭；危重癥特點是發(fā)病2周左右突然加重，發(fā)熱與呼吸困難相關(guān)性明顯，患者低氧對心率、呼吸頻率影響較小，具有“欺騙性”，不僅要關(guān)注胸部影像學(xué)改變，還要時刻關(guān)注血氧分壓、血氧飽和度、氧合指數(shù)等變化，積極應(yīng)用氧療，對改善患者缺氧及盡快恢復(fù)肺功能具有積極意義。