儀文斌 朱其秀 湯乃蘇 柳希芹 綦曉梅

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 康復(fù)醫(yī)學(xué)科； 2 甲狀腺外科)

腦卒中后抑郁(PSD)與腦卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)是腦卒中后常見的并發(fā)癥，流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，PSD發(fā)生率為10%～64%[1]，而PSCI的發(fā)生率為40%～90%[2],PSCI與PSD常常同時存在，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，使腦卒中后患者病死率增高，因此PSD與PSCI的治療對患者預(yù)后具有極大臨床意義。θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激(TBS)是經(jīng)顱磁刺激(TMS)的一種刺激模式，可以分為引起興奮效應(yīng)的間歇性TBS(iTBS)以及引起抑制效應(yīng)的連續(xù)性TBS(cTBS)。本研究采用iTBS、草酸艾司西酞普蘭及康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合治療PSD伴PSCI患者，觀察治療后患者抑郁及認(rèn)知功能的改善情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年1月—2019年2月就診于我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科的PSD伴PSCI的患者40例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①首次卒中，符合缺血性腦卒中及腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]；②抑郁癥狀為首發(fā)，PSD診斷符合《PSD臨床實踐的中國專家共識》(2016年)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且漢密爾頓抑郁量表17項(HAMD-17)評分≥17分[6]；③PSCI診斷符合《PSCI管理專家共識》(2017年)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分至少符合輕度認(rèn)知障礙評分標(biāo)準(zhǔn)，即文盲≤20分，小學(xué)文化≤23分，初中及以上文化≤27分[8]；④美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)5～20分；⑤年齡40～70歲，腦卒中病程≥2周，病情穩(wěn)定，能配合完成相關(guān)治療及檢查，患者或其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書；⑥入組前2周未服用任何抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有嚴(yán)重言語障礙、癲癇；②體內(nèi)有金屬支架或心臟裝有起搏器；③既往有認(rèn)知減退或抑郁病史；④曾接受過TMS治療。本研究方案經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)療倫理委員會批準(zhǔn)。將入組患者隨機(jī)分為iTBS組及對照組，每組20例。其中iTBS組患者男10例，女10例；平均年齡為(55.40±9.46)歲；受教育年限(7.55±4.62)年；腦卒中病程(4.55±2.16)周；NIHSS(10.05±2.69)分；左側(cè)腦卒中12例，右側(cè)腦卒中8例；出血性腦卒中8例，缺血性腦卒中12例；HAMD-17評分(20.50±2.54)分，MMSE評分(16.95±3.85)分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分(13.20±4.32)分，改良Barthel指數(shù)(MBI)(49.80±11.37)分；P300潛伏期(376.75±9.78)ms，P300波幅(3.73±0.82)μV。對照組患者男10例，女10例；平均年齡(56.30±7.58)歲；受教育年限(7.70±3.81)年；腦卒中病程(4.65±1.90)周；NIHSS(10.15±2.41)分；左側(cè)腦卒中10例，右側(cè)腦卒中10例；出血性腦卒中9例，缺血性腦卒中11例；HAMD-17評分(19.00±1.12)分，MMSE評分(14.90±4.58)分，MoCA評分(12.95±3.40)分，MBI(49.00±7.71)分；P300潛伏期為(379.33±14.72)ms，P300波幅為(3.27±1.04)μV。治療前兩組患者上述資料比較均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

兩組患者均給予常規(guī)藥物治療(控制血壓、血糖、調(diào)節(jié)脂代謝、營養(yǎng)腦神經(jīng)及改善微循環(huán)等)、常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練及認(rèn)知訓(xùn)練，同時口服抗抑郁藥物草酸艾司西酞普蘭(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20150119，批號：2394217,丹麥靈北公司生產(chǎn))，每天10 mg，共治療4周。常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練包括改善日常生活能力(ADL)的作業(yè)療法訓(xùn)練(OT)、改善肢體運動功能的物理療法訓(xùn)練(PT)。參照《PSCI管理專家共識》[7]，認(rèn)知訓(xùn)練主要包括對定向力、注意力、計算力、記憶力、執(zhí)行力等各個認(rèn)知域進(jìn)行訓(xùn)練，每次訓(xùn)練20 min。

iTBS組患者在治療以前參考《重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療專家共識》測定患者的靜息運動閾值(RMT)[9]。當(dāng)在拇短展肌的最大運動刺激部位連續(xù)10次的單脈沖刺激中至少5次誘發(fā)出≥50 μV的運動誘發(fā)電位時，該刺激強(qiáng)度為患者的RMT。于每日認(rèn)知訓(xùn)練后輔以iTBS治療，5 d為1個療程，每個療程間隔2 d，共治療4個療程。治療儀采用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)CCY-Ⅰ型經(jīng)顱磁刺激儀，選擇圓形磁刺激線圈，刺激部位為左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)(DLPFC)(10/20標(biāo)準(zhǔn)的F3點)，并且使磁刺激線圈與頭皮相切。刺激強(qiáng)度為56%RMT，基本刺激頻率為5 Hz，每200 ms給予1個短陣刺激，在每個短陣中有3個50 Hz的單個脈沖，每10個短陣刺激間隔8 s，共600個脈沖，總共刺激時間為200 s。

而對照組則采用的是假刺激，刺激強(qiáng)度及參數(shù)與iTBS組相同，線圈同樣置于左側(cè)DLPFC，但線圈平面與患者頭部垂直，邊緣與頭皮接觸，治療時患者僅能聽到“啪嗒”聲，而未接收到有效刺激。

1.3 指標(biāo)及測定方法

于治療前和治療4周后分別以雙盲法對患者進(jìn)行評定。①抑郁狀況評定：依據(jù)HAMD-17評分進(jìn)行評定。②ADL評定：采用MBI評分評定患者ADL情況。③認(rèn)知功能評定：采用MMSE、MoCA量表以及事件相關(guān)誘發(fā)電位P300檢測結(jié)果進(jìn)行評定。其中事件相關(guān)誘發(fā)電位P300檢測使用上海產(chǎn)NTS-2000型肌電圖與誘發(fā)電位儀，參照10/20法，記錄電極置于Fz、Cz、Pz點，接地電極放置于健側(cè)腕部，靶刺激概率為0.15，刺激頻率為0.9 Hz，聲音強(qiáng)度為100 dB，靶疊加數(shù)為50次，記錄P300潛伏期及波幅變化。

2 結(jié) 果

治療過程中，僅對照組有1例患者在最初口服草酸艾司西酞普蘭過程中出現(xiàn)輕微惡心癥狀，未予特殊處理，癥狀自行緩解。經(jīng)4周治療以后，兩組患者HAMD-17評分降低，MMSE、MoCA以及MBI評分升高，P300潛伏期縮短以及波幅均增高(t=-11.94～17.09，P<0.05)。見表1。兩組患者治療前后MBI、HAMD-17、MMSE、MoCA評分差值以及P300潛伏期、P300波幅差值比較，差異均具有顯著意義(t=-4.18～5.47，P<0.05)。見表2。

表1 治療前后兩組患者的相關(guān)指標(biāo)比較

表2 治療前后兩組患者相關(guān)指標(biāo)的差值比較

3 討 論

3.1 iTBS對PSD的治療作用

PSD患者常常情緒低落、焦慮，對活動及工作興趣缺失、不能積極配合長時間的康復(fù)訓(xùn)練，因此尋找更加方便快捷、舒適無痛的治療方法對PSD患者是十分必要的。隨著TMS的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，相對于rTMS而言，iTBS需要的治療時間更短，因而患者的依從性更高。iTBS不僅具有無創(chuàng)無痛和副作用少等特點，而且能夠以較弱的刺激以及較短的時間達(dá)到對皮質(zhì)興奮性的易化調(diào)節(jié)[10]。臨床研究證明，iTBS在抑郁癥的治療方面，需要的時間更短，療效即使不比rTMS更佳，也與rTMS相當(dāng)[11]。然而，iTBS目前更多應(yīng)用于治療重度抑郁及耐藥性抑郁，較少應(yīng)用于PSD治療，因此，iTBS治療PSD的具體方案需要進(jìn)一步探索。

本研究借鑒rTMS治療PSD及iTBS治療抑郁癥的經(jīng)驗，創(chuàng)新性地將iTBS應(yīng)用于PSD的治療，參考國內(nèi)治療PSD的專家共識，應(yīng)用HAMD-17量表評定患者抑郁狀況[5]。結(jié)果顯示兩組患者治療前后HAMD-17評分差值比較差異有顯著意義，初步說明iTBS對PSD具有改善作用。PSD與左側(cè)半球的病變，尤其是左側(cè)額葉病變關(guān)系更為密切[12]，抑郁發(fā)生時可能存在左側(cè)皮質(zhì)活動性下降，右側(cè)皮質(zhì)活動性代償性增加[13]，因此通過興奮左側(cè)DLPFC可有效地改善卒中患者抑郁狀態(tài)[14]，故而本研究采用了與高頻rTMS類似的、主要起興奮作用的iTBS進(jìn)行治療。iTBS能夠在短時間內(nèi)誘導(dǎo)穩(wěn)定的長時程興奮(LTP)，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)元的活動，影響腦內(nèi)葡萄糖代謝，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，從而增強(qiáng)大腦可塑性，調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性[15]，作用機(jī)制與rTMS相似[16]，優(yōu)點在于能夠在更短的時間內(nèi)促進(jìn)患者抑郁的改善，提高臨床治療效率。

3.2 iTBS改善PSCI的機(jī)制

本研究參考目前《PSCI管理專家共識》，采用MMSE、MoCA量表評定患者的認(rèn)知水平，MBI評定患者的ADL[7]。另外P300聯(lián)合MoCA量表可以更加敏感地檢測出患者的早期認(rèn)知障礙[17]，因此本研究也同時采用P300對患者認(rèn)知功能進(jìn)行更加客觀地評定。

兩組患者治療前后MBI、MMSE、MoCA評分差值及P300潛伏期、P300波幅差值比較，差異均具有顯著性，提示iTBS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練及藥物治療后，患者認(rèn)知功能改善的程度更為明顯，其治療機(jī)制可能有兩個方面。①iTBS對PSCI患者產(chǎn)生直接的治療作用。iTBS的治療機(jī)制為誘導(dǎo)LTP，進(jìn)而提高大腦可塑性、調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，存在改善PSCI的可能；有研究應(yīng)用iTBS刺激左側(cè)DLPFC，通過調(diào)節(jié)額葉的可塑性，明顯改善了帕金森患者的認(rèn)知功能[18]，提示iTBS治療具有直接促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)的作用。②患者抑郁情緒的改善會同時促進(jìn)認(rèn)知障礙的恢復(fù)。TU等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者的MMSE評分明顯降低，提示PSD與PSCI常常同時存在。PSD與PSCI不僅在發(fā)病部位存在明顯相似性[20-22]，而且有研究證實PSD患者的某些細(xì)胞因子水平變化與PSCI的發(fā)生存在相關(guān)性[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，PSD伴PSCI患者在PSD改善后，認(rèn)知功能也隨之明顯改善[24]，印證了認(rèn)知功能的好轉(zhuǎn)可以通過改善患者的抑郁狀況來實現(xiàn)，但該研究應(yīng)用的治療方法為低頻rTMS，評定方法未應(yīng)用對輕度認(rèn)知障礙靈敏度更高的MoCA量表及客觀的評定指標(biāo)。

綜上所述，本研究提示，iTBS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練及草酸艾司西酞普蘭治療不僅能夠進(jìn)一步改善患者的抑郁情緒，對認(rèn)知障礙也有較好療效。但本研究樣本量小，觀察時間較短，未對治療后患者追蹤隨訪，對于iTBS治療PSD及PSCI患者的最佳刺激參數(shù)、治療療程及確切作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。