付興麗，馮 杰

（1.廣西工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院教務(wù)科研處，廣西南寧530001；2.廣西壯族自治區(qū)計(jì)量檢測(cè)研究院，廣西南寧530007）

雜環(huán)多芳烴化合物因其具有特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，使其在化學(xué)、物理性質(zhì)上表現(xiàn)出不同于單環(huán)芳烴化合物的多種特性，這也是其成為醫(yī)藥、材料、工業(yè)催化劑的重要骨架分子的原因[1]。例如，以聚噻吩、聚吡咯等為代表的雜環(huán)共軛高分子具有獨(dú)特的光電性能、自組裝性能和結(jié)構(gòu)的可調(diào)控性[2]；以芳基吡咯、芳基咪唑、聯(lián)吡啶為代表的雜環(huán)聯(lián)芳烴配體在偶聯(lián)反應(yīng)和自由基環(huán)化反應(yīng)中取得了很好的催化效果[3]。因此，含有雜環(huán)的多聯(lián)芳烴的合成具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

通常情況下含有雜環(huán)的多聯(lián)芳烴的合成往往是通過(guò)鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。傳統(tǒng)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是采用鹵代雜芳環(huán)和芳基硼酸作為反應(yīng)底物進(jìn)行偶聯(lián)，該方法只需要在普通的催化體系下就能較好地完成反應(yīng)[4]。近年來(lái)，另一種采用雜芳環(huán)硼酸和鹵代芳烴作為反應(yīng)底物的Suzuki偶聯(lián)方法引起了人們的關(guān)注。由于雜芳環(huán)硼酸特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在鈀催化的Suzuki反應(yīng)中活性低、副反應(yīng)多，成為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[5]。

在雜芳環(huán)硼酸中，吡啶硼酸是Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中十分具有挑戰(zhàn)性的一類底物。研究發(fā)現(xiàn)，吡啶環(huán)的缺電性使其相應(yīng)的硼酸化合物性質(zhì)不穩(wěn)定，容易自身解離而失去反應(yīng)活性。此外，吡啶環(huán)上氮原子上的孤對(duì)電子具有很強(qiáng)的配位能力，易與Suzuki反應(yīng)體系中的過(guò)渡金屬原子絡(luò)合，這種絡(luò)合能力會(huì)造成催化劑失活[6]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外一些課題組通過(guò)不斷探索新的催化方法，以克服吡啶硼酸反應(yīng)活性低等缺點(diǎn)，使其能更好地通過(guò)Suzuki反應(yīng)制備功能化的吡啶類聯(lián)芳烴化合物。Bryce等報(bào)道了首例吡啶硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，在Pd（PPh3）4或Pd（PPh3）2Cl2催化下，多取代3-吡啶硼酸與溴代雜環(huán)化合物反應(yīng)可得到中等及以上的偶聯(lián)產(chǎn)率[7]。Buchwald等將二環(huán)己基聯(lián)芳烴單膦配體應(yīng)用于鈀催化的吡啶硼酸與氯代芳烴的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中取得了滿意的催化效果[8]。Fu等以PCy3／Pd2（dba）3作為催化劑，同樣在吡啶硼酸與氯代芳烴的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)優(yōu)異[9]。Doucet等合成的膦配體Tedicyp同樣對(duì)吡啶硼酸的Suzuki偶聯(lián)有一定效果[10]。Plenio等則將水溶性單膦配體Flurenylphosphines應(yīng)用于這類反應(yīng)中，首次實(shí)現(xiàn)了水相中吡啶硼酸的 Suzuki偶聯(lián)[11]。

在先前的工作中，將聯(lián)吡啶雙膦配體P-Phos應(yīng)用于鈀催化的3-吡啶硼酸的Suzuki反應(yīng)中，對(duì)于不同取代的溴代和氯代芳烴獲得了優(yōu)異的偶聯(lián)產(chǎn)率[12]。現(xiàn)在我們將一種水溶性的單膦配體TPPTS（三苯基膦-3，3’，3”-三磺酸鈉）應(yīng)用于鈀催化的吡啶硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，可在水相中高產(chǎn)率地制備一系列含吡啶聯(lián)芳烴化合物。該方法與其他文獻(xiàn)報(bào)道相比有以下優(yōu)越性。首先，反應(yīng)在水相中進(jìn)行，綠色、低毒；其次，配體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，可工業(yè)化生產(chǎn)，價(jià)格低廉；最后，催化劑可循環(huán)利用，高效、環(huán)保。因此，Pd（Ⅱ）／TPPTS催化體系應(yīng)用于吡啶硼酸的Suzuk偶聯(lián)反應(yīng)具有研究意義和應(yīng)用前景。

一、反應(yīng)條件的優(yōu)化

在初始實(shí)驗(yàn)中，以4-甲氧基溴苯和3-吡啶硼酸作為模板底物對(duì)水相中的Suzuki反應(yīng)條件進(jìn)行了一系列的優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

首先，考察了不同鈀鹽和膦配體組合的催化效果。在加入2倍當(dāng)量的磷酸鉀作為堿和2 mol%TBAB（四正丁基溴化銨）作為相轉(zhuǎn)移催化劑的反應(yīng)條件下，使用水溶性配體TPPTS的反應(yīng)產(chǎn)率明顯要高于使用非水溶性的 TPP 配體（Entry 2，4對(duì)比 Entry1，3）；鈀源對(duì)模板反應(yīng)的影響也很大，與氯化鈀相比，醋酸鈀表現(xiàn)出了更高的催化活性（Entry 4對(duì)比Entry2）。其次，考察了不同催化劑用量和催化劑配比對(duì)反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)表明，在Pd（OAc）2／TPPTS催化體系下，提高催化劑的用量不能有效提高反應(yīng)產(chǎn)率（Entry 5對(duì)比Entry 4），適當(dāng)提高的膦配體比例卻能顯著提高反應(yīng)活性（Entry 6對(duì)比Entry 4，7），確定的最佳催化劑用量為 Pd（OAc）22 mol%、TPPTS 8 mol%。然后，考察了不同堿對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)加入碳酸銫作為堿時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率可大于80%，與加入磷酸鉀或碳酸鉀相比得到了顯著提升（Entry 9對(duì)比Entry 8，6）。最后，考察了相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)的影響。Entry10-11表明，CTAB（十六烷基三甲基溴化銨）作為相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率更高（Entry 11對(duì)比Entry 9）；反之，若不加入相轉(zhuǎn)移催化劑，催化活性明顯降低（Entry 10）。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化aTable 1 Optimization of the Reaction Conditions.a

二、反應(yīng)底物的拓展

通過(guò)一系列的條件篩選，我們確立了水相中3-吡啶硼酸的Suzuki反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：2 mol%Pd（OAc）2、8 mol%TPPTS、2 倍 當(dāng) 量 的 Cs2CO3、5 mol%CTAB、2 ml H2O、100℃，并在該條件下對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了普適性拓展。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2中的底物拓展結(jié)果表明，無(wú)論是供電子基團(tuán)取代的溴代芳烴還是缺電子基團(tuán)取代的溴代芳烴，都能在最優(yōu)催化條件下與3-吡啶硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，以中等至優(yōu)異的收率得到相應(yīng)的催化產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)底物上連接著活性官能團(tuán)，如醛基、羰基時(shí)，催化活性也沒(méi)有明顯降低（Entry 3，6）。值得注意的是，芳烴取代基的空間位阻效應(yīng)在Suzuki反應(yīng)中對(duì)收率有很大影響。間位或?qū)ξ粏稳〈匿灞蕉极@得了很高的收率（Entry 1-8），臨位取代的溴苯的偶聯(lián)產(chǎn)物收率顯著降低（Entry 9-11），而空間位阻更大的雙取代或三取代溴苯在該體系下只能以中等收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物（Entry 12-14）。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，取代基的空間位阻會(huì)阻礙Pd-TPPTS過(guò)渡金屬絡(luò)合物與底物的螯合作用。此外，一些溴代稠環(huán)芳烴和溴代雜環(huán)芳烴也能很好地與3-吡啶硼酸在該催化體系下完成偶聯(lián)（Entry 15-19）。特別是對(duì)于3-溴喹啉和5-溴嘧啶，能幾乎等量轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物（Entry 16，19），為該催化體系應(yīng)用于合成含有多個(gè)雜原子芳烴骨架的生物活性分子提供了新方法。

表2 一系列鹵代芳烴與3-吡啶硼酸在水相中的Suzuki反應(yīng)aTable 2 The Suzuki Reactions Between a Variety of Aryl Halides and 3-Pyridylboronic Acid in Water.a

三、催化劑的回收循環(huán)使用

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)，每次催化反應(yīng)完成后反應(yīng)體系會(huì)分為兩層，有機(jī)層為偶聯(lián)產(chǎn)物和未完全反應(yīng)的原料，水層為反應(yīng)溶劑和催化劑殘留。因此，我們嘗試將水層中的催化劑分離出來(lái)，重新加入新的反應(yīng)底物和其他輔料來(lái)驗(yàn)證催化劑的回收循環(huán)性能。

如圖1所示，以3-溴苯乙酮和3-吡啶硼酸作為模板底物對(duì)該催化體系在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中的回收循環(huán)性能進(jìn)行考察。令人驚喜的是，催化劑在循環(huán)使用5次之后仍然表現(xiàn)出了較高的催化活性。每次循環(huán)完成后只需用乙酸乙酯對(duì)催化體系進(jìn)行簡(jiǎn)單的萃取即可將產(chǎn)物分離出來(lái)。據(jù)我們所知，這是首例在水相中吡啶硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中對(duì)鈀催化劑實(shí)現(xiàn)有效回收利用再循環(huán)的報(bào)道。

圖1 3-溴苯乙酮和3-吡啶硼酸的Suzuki反應(yīng)催化劑循環(huán)回收實(shí)驗(yàn)a，bFigure 1 Recycling Results for the Suzuki Reaction of 1-（3-Bromophenyl）Ethanone and 3-Pyridylboronic Acid.a，b

四、實(shí)驗(yàn)部分

（一）儀器與試劑

試劑：3-吡啶硼酸為本實(shí)驗(yàn)室自行合成；氯化鈀、醋酸鈀、TPP、TPPTS、TBAB、CTAB、柱層析硅膠（300-400目）、石油醚、乙酸乙酯和所使用的無(wú)機(jī)堿、鹵代芳烴均為市售化學(xué)品；二次蒸餾水使用前按常規(guī)方法進(jìn)行過(guò)無(wú)氧處理。

儀器：Bruker Advance 400MHz核磁共振儀（主要用于表征產(chǎn)物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)）、NEXUS FT-IR紅外光譜儀（主要用于催化劑、產(chǎn)物分子的官能團(tuán)分析）、CARLO ERBA 1106型元素分析儀（主要用于驗(yàn)證產(chǎn)物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)）、XRC-1型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（主要用于表征產(chǎn)物分子的物理化學(xué)性質(zhì)）、GC-920氣相色譜分析儀（ALLTECHTM，EC-1TM，30*0.32mm，0.25um毛細(xì)管色譜柱，氫火焰檢測(cè)器）（主要用于檢測(cè)催化反應(yīng)的產(chǎn)率）。

（二）實(shí)驗(yàn)方法

TPPTS／PdCl2體系下3-吡啶硼酸的Suzuki反應(yīng)的一般實(shí)驗(yàn)步驟：

在 Schlenk 反應(yīng)試管加入 TPPTS（22mg，0.04mmol），醋酸鈀（2mg，0.01mmol），3-吡啶硼酸（92mg，0.75mmol），CTAB（3.5mg，0.01mmol）或 TBAB（8mg，0.025mmol），再加入鹵代芳烴（0.5mmol），在真空與氮?dú)忾g置換三次后，加入水2ml，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至100℃，攪拌回流5-20h。

反應(yīng)的后處理：反應(yīng)液冷卻至室溫后，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，旋去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析硅膠分離，石油醚-乙酸乙酯體系為洗脫劑。

五、結(jié) 論

本文成功將鈀（Ⅱ）-TPPTS催化劑體系應(yīng)用于3-吡啶硼酸的水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，對(duì)于大多數(shù)溴代芳烴而言，該催化劑展現(xiàn)出了良好的催化活性，能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到雜環(huán)多芳烴目標(biāo)化合物。并且，該催化劑還可通過(guò)簡(jiǎn)單的萃取進(jìn)行回收循環(huán)再利用，在循環(huán)使用5次后仍能對(duì)3-溴苯乙酮和3-吡啶硼酸的Suzuki反應(yīng)表現(xiàn)出較好的催化性能。事實(shí)證明，鈀（Ⅱ）-TPPTS配合物是一類高效、綠色的合成多環(huán)芳烴的催化劑，具有廣泛的催化應(yīng)用價(jià)值。