韋道虎 陳晨 魯可權(quán)

【摘要】 目的 探討經(jīng)尿道等離子切除術(shù)聯(lián)合新輔助化療治療高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）的療效。方法 64例行經(jīng)尿道等離子切除術(shù)的高危NMIBC患者作為研究對(duì)象， 根據(jù)治療方法不同分為單純膀胱灌注組（單純膀胱灌注治療， 27例）和新輔助化療組（新輔助化療治療， 37例）。隨訪2年， 比較兩組復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)瘤生存率、腫瘤進(jìn)展情況以及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 所有患者電切手術(shù)均順利完成， 電切邊緣活檢均陰性， 病理提示NMIBC。兩組患者均隨訪2年， 未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。新輔助化療組復(fù)發(fā)率27.0%、腫瘤進(jìn)展率13.5%均低于與單純膀胱灌注組的59.3%、40.7%， 復(fù)發(fā)時(shí)間（20.4±5.6）個(gè)月長(zhǎng)于單純膀胱灌注組的（12.5±4.1）個(gè)月， 無(wú)瘤生存率70.2%高于單純膀胱灌注組的37.0%， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 經(jīng)尿道等離子切除術(shù)聯(lián)合新輔助化療治療高危NMIBC提示療效良好。

【關(guān)鍵詞】 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌;新輔助化療;經(jīng)尿道等離子切除術(shù)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.22.061

NMIBC的治療臨床上首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)， 既是NMIBC的重要診斷方法， 同時(shí)也是主要的治療手段[1]。然而， 有80%的復(fù)發(fā)率， 其危險(xiǎn)因素主要有多發(fā)性腫瘤、腫瘤直徑較大（>3 cm）、復(fù)發(fā)間期較短（<1年）、T1期腫瘤、高級(jí)別腫瘤和伴隨原位癌的腫瘤等[2]。因此， 從2014年5月起， 本院對(duì)高危NMIBC患者采用經(jīng)尿道等離子切除術(shù)聯(lián)合新輔助化療進(jìn)行治療， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年1月～2016年10月在本院的64例高危NMIBC患者作為研究對(duì)象。所有患者均經(jīng)膀胱鏡檢查和病理活檢證實(shí)為尿路上皮細(xì)胞癌， 根據(jù)CT、磁共振成像（MRI）、B超以及術(shù)后病理明確分期及分級(jí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)或腫瘤>3 cm;②1年內(nèi)復(fù)發(fā);③病理證實(shí)為T(mén)1;④G3級(jí)別;⑤原位癌。根據(jù)治療方法不同分為單純膀胱灌注組（27例）和新輔助化療組（37例）。新輔助化療組合并高血壓31例， 糖尿病26例。單純膀胱灌注組合并高血壓22例， 糖尿病17例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見(jiàn)表1。

1. 2 方法

1. 2. 1 治療方法 所有患者采用硬膜外聯(lián)合腰麻， 經(jīng)尿道等離子切除術(shù)切除腫瘤， 切除范圍至腫瘤基部周?chē)? cm， 切除深度以完全切除腫瘤基底為標(biāo)準(zhǔn)， 根據(jù)需要切至淺、深肌層， 術(shù)后病理提示為NMIBC。單純膀胱灌注組給予吡柔比星（THP）即刻、1次/周， 膀胱灌注。新輔助化療組為術(shù)后1周， 經(jīng)股動(dòng)脈插管達(dá)髂內(nèi)動(dòng)脈， 盡量超選擇到達(dá)腫瘤供應(yīng)血管， 給予吉西他濱1.5 g/m2， 順鉑120 mg分兩側(cè)注入， 患側(cè)給全劑量的2/3， 用藥前給予鹽酸托烷司瓊5 mg。動(dòng)脈化療前后充分水化， 靜脈輸液3000 ml及應(yīng)用保肝藥物。1次/個(gè)月， 共3次， 同時(shí)給予THP即刻、1次/周膀胱灌注化療。

1. 2. 2 術(shù)后隨訪 術(shù)后第1年每3個(gè)月行1次膀胱鏡檢查， 第2年每6個(gè)月行膀胱鏡檢查1次， 必要時(shí)可行膀胱鏡下活檢明確是否有復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)者， 根據(jù)情況可行再次電切、膀胱部分切除術(shù)或膀胱全切術(shù)等治療， 對(duì)于再次電切術(shù)者可繼續(xù)行新輔助化療， 但不計(jì)入復(fù)發(fā)率。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療效果， 通過(guò)門(mén)診、電話(huà)以及短信等方式了解患者復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)瘤生存率、腫瘤進(jìn)展情況以及并發(fā)癥發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者電切手術(shù)均順利完成， 電切邊緣活檢均陰性， 病理提示NMIBC。兩組患者均隨訪2年， 未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。新輔助化療組復(fù)發(fā)率27.0%、腫瘤進(jìn)展率13.5%均低于與單純膀胱灌注組的59.3%、40.7%， 復(fù)發(fā)時(shí)間（20.4±5.6）個(gè)月長(zhǎng)于單純膀胱灌注組的（12.5±4.1）個(gè)月， 無(wú)瘤生存率70.2%高于單純膀胱灌注組的37.0%， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

膀胱癌為最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一， 多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)為NMIBC， 經(jīng)尿道等離子電切為目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方法， 但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)以及進(jìn)展一直是治療的難點(diǎn)。有資料顯示， 術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%， 約16%～25%復(fù)發(fā)者腫瘤患者分級(jí)增加， 約10%可進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[3]。對(duì)于復(fù)發(fā)、多發(fā)腫瘤、G3等高危腫瘤， 生物學(xué)行為復(fù)雜， 類(lèi)似浸潤(rùn)性癌， 單一治療方法無(wú)法獲得最大益處， 若早期行根治性膀胱切除術(shù)， 創(chuàng)傷大， 且有較高的并發(fā)癥發(fā)生率， 患者生活質(zhì)量下降， 多數(shù)患者不能接受。

新輔助化療目前多應(yīng)用于浸潤(rùn)性膀胱癌根治性切除前輔助治療， 與全身化療相比， 本治療有以下明顯的優(yōu)勢(shì)：①患者耐受性好， 局部藥物濃度大， 經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈給藥， 由于化療藥物的藥過(guò)效應(yīng)， 使腫瘤區(qū)域長(zhǎng)時(shí)間維持高濃度， 可達(dá)到全身的200～400倍[4]， 而流經(jīng)全身其他器官的藥物減少， 減少了化療藥物對(duì)心、腦、腎等器官的損害作用， 有很好的耐受性;②減少藥物耐藥性的出現(xiàn)， 化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷效果與初始劑量密切相關(guān)， 大量初始劑量可最大范圍殺滅腫瘤細(xì)胞， 而反復(fù)小劑量給藥容易導(dǎo)致多種耐藥基因表達(dá)， 產(chǎn)生化療耐藥;③住院時(shí)間短， 除電切住院時(shí)間長(zhǎng)外， 一般均3 d內(nèi)出院;④可以反復(fù)進(jìn)行;⑤新輔助化療可消除微轉(zhuǎn)移灶以及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 減少膀胱癌早期轉(zhuǎn)移的可能。

尿路上皮癌細(xì)胞對(duì)于多種化療藥物藥物敏感， 但單藥治療的反應(yīng)率均不高， 目前臨床上多采用含鉑類(lèi)的聯(lián)合化療方案。其中MVAC（甲氨蝶呤+長(zhǎng)春花堿+阿霉素+順鉑）是傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。但MVAC的主要限制毒性是骨髓抑制， 患者往往因此不能完成化療， 特別值得注意的是因藥物毒性致死率高達(dá)3%～4%， 明顯限制了其應(yīng)用。本組介入化療采用GC（吉西他濱+順鉑）方案， 最常用的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。吉西他濱為新的抗癌藥物， 是一種新的阿糖胞苷代謝物， 主要作用于DNA合成期（S期）的腫瘤細(xì)胞。其摻入DNA鏈后， 使延長(zhǎng)的DNA鏈中多了一個(gè)核苷酸， 核苷酸可以完全抑制DNA鏈的繼續(xù)延長(zhǎng)， 引起細(xì)胞死亡即凋亡。同時(shí)， 吉西他濱有細(xì)胞毒作用， 在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生自增強(qiáng)作用， 提高了抗腫瘤效果[5]。

由于高危NMIBC患者在經(jīng)尿道等離子電切及膀胱灌注后效果不佳， 于2014年5月起， 本院對(duì)高危NMIBC患者采用經(jīng)尿道等離子切除術(shù)聯(lián)合新輔助化療， 取得了顯著的療效， 復(fù)發(fā)率顯著降低， 復(fù)發(fā)時(shí)間明顯延長(zhǎng)， 無(wú)瘤生存率提高， 腫瘤進(jìn)展率下降。但對(duì)于多發(fā)腫瘤（13例）， 本組發(fā)現(xiàn)仍然有較高的復(fù)發(fā)率， 且腫瘤級(jí)別增加， 最終其中2例行根治性膀胱切除術(shù)， 提示盡管本治療方案無(wú)須尿流改道， 保持了患者較好的生活質(zhì)量， 且復(fù)發(fā)率低， 但對(duì)于多發(fā)膀胱腫瘤的治療， 需提高警惕， 經(jīng)常進(jìn)行膀胱鏡檢查， 發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)且向肌層浸潤(rùn)性發(fā)展， 及時(shí)進(jìn)行根治性手術(shù)， 不能依據(jù)患者是否愿意來(lái)確定是否行膀胱全切術(shù)， 從而錯(cuò)失患者完全治愈的機(jī)會(huì)。

綜上所述， 經(jīng)尿道等離子切除術(shù)聯(lián)合新輔助化療治療NMIBC， 結(jié)果提示療效良好。

參考文獻(xiàn)

[1] 那彥群， 葉章群， 孫穎浩， 等. 中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2014：36-42.

[2] 平秦榕， 王劍松， 顏汝平， 等. 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療進(jìn)展， 山東醫(yī)藥， 2017， 57（31）：104-107.

[3] 馬召斌， 高云峰， 何衛(wèi)陽(yáng)， 等， 進(jìn)展期上尿路尿路上皮癌新輔助及輔助化療的研究進(jìn)展， 中華泌尿外科雜志， 2017， 38（12）：951-953.

[4] 李俊勇， 文艷. 新輔助化療保留膀胱與根治性手術(shù)治療浸潤(rùn)性膀胱癌的Meta分析， 國(guó)際泌尿外科雜志， 2018， 38（6）：917-921.

[5] 張宇強(qiáng). 吉西他濱與順鉑新輔助化療治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌效果探討. 中外醫(yī)學(xué)研究， 2017， 15（20）：13-15.

[收稿日期：2020-01-16]