鹽酸利多卡因注射劑遺傳毒性雜質(zhì)研究

冼芷然，孫春萌，駱雪芳*，鐘文英**

（1中國藥科大學(xué)理學(xué)院藥物質(zhì)量研究中心，南京211198；2中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京211198）

鹽酸利多卡因（lidocaine hydrochloride）為臨床上常制成鹽酸利多卡因注射劑應(yīng)用于局部麻醉藥［1］和抗心律失常藥物等［2-3］。作為國內(nèi)一致性評價(jià)藥物目錄的基本藥物，原料及制劑的系統(tǒng)雜質(zhì)研究尚無文獻(xiàn)報(bào)道，對制劑中高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)研究十分必要。

在小分子化學(xué)藥物一致性評價(jià)中，遺傳毒性雜質(zhì)因其毒性危害大，在極微量水平即能與體內(nèi)DNA 分子反應(yīng)誘發(fā)DNA 突變或致癌，是藥物安全性評價(jià)的重要內(nèi)容。遺傳毒性雜質(zhì)在藥物制劑中主要來源于原料工藝及原輔料降解，本文根據(jù)鹽酸利多卡因的結(jié)構(gòu)及合成工藝，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及研究資料確定了2，6-二甲基苯胺為遺傳毒性雜質(zhì)，N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺為潛在遺傳毒性雜質(zhì)。已有測定鹽酸利多卡因中雜質(zhì)2，6-二甲基苯胺的文獻(xiàn)報(bào)道［3-4］，現(xiàn)有藥品標(biāo)準(zhǔn)中《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）（2015）［5］收錄的鹽酸利多卡因注射液中雜質(zhì)2，6-二甲基苯胺質(zhì)控限度為0.04%，《中國藥典》（2015）、歐洲藥典9.0［6］收錄鹽酸利多卡因原料中雜質(zhì)2，6-二甲基苯胺質(zhì)控限度為0.01%，美國藥典40［7］對鹽酸利多卡因原料中雜質(zhì)2，6-二甲基苯胺（質(zhì)控限度：0.01%）與雜質(zhì)2，6-二甲基苯基乙酰胺（質(zhì)控限度：0.1%）均進(jìn)行了控制。暫無文獻(xiàn)報(bào)道對遺傳毒性雜質(zhì)和潛在遺傳毒性雜質(zhì)同時(shí)進(jìn)行控制。本研究通過建立LC-MS/MS 方法，檢測2，6-二甲基苯胺和潛在遺傳毒性雜質(zhì)N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺在原料、自制制劑及原研制劑中的檢出數(shù)量及含量，并通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)確定遺傳毒性雜質(zhì)的來源和降解途徑，評估降解風(fēng)險(xiǎn)，為該制劑的質(zhì)量控制提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀 器

EX125DZH 電子天平（美國奧豪斯公司）；Agilent 1100高效液相色譜儀配紫外檢測器、柱溫箱及自動進(jìn)樣器（美國安捷倫公司）；AB API3000 單四極桿質(zhì)譜檢測器，配有電噴霧電離源（美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）；MILLIPAK Millipore 超純水儀（德國默克公司）。

1.2 試 藥

甲醇（色譜純，德國默克公司）；水（超純水，德國默克超純水儀自制）。鹽酸利多卡因原料藥（山西新寶源制藥有限公司，批號：201811009、201811012、201811016）；鹽酸利多卡因注射液自制制劑（實(shí)驗(yàn)室自制，批號：190502、190503，規(guī)格：100 mg：5 mL，原料批號201811009）；鹽酸利多卡因注射液參比制劑（德國費(fèi)森尤斯集團(tuán)，批號：6120311，規(guī)格：100 mg：5 mL）。N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺（歐洲藥典，批號：1366080，純度99%）；2，6-二甲基苯胺（英國政府化學(xué)家實(shí)驗(yàn)室，批號：108951，純度99.8%）、2，6-二甲基苯基乙酰胺（批號：154427，純度99.98%）、N-2，6-二甲基苯基-2-乙基氨基乙酰胺（批號：142855，純度99.5%）、雜質(zhì)2-二乙基疊氮酰基-N-2，6-二甲基苯基乙酰胺（批號：833116，純度98.4%）（英國政府化學(xué)家實(shí)驗(yàn)室）。

2 方 法

2.1 色譜與質(zhì)譜條件

2.1.1 檢測色譜條件 色譜柱為Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18（4.6 mm × 250 mm，5 μm），流動相為甲醇-水（80∶20）等度洗脫，流速0.3 mL/min，柱溫30 ℃，進(jìn)樣體積20μL。

2.1.2 檢測質(zhì)譜條件 正離子模式；采集模式：MRM；霧化器指數(shù)：8；氣簾：8；碰撞氣：4；離子源壓力：5 000 psi；離子源溫度：400 ℃。質(zhì)譜參數(shù)見表1。

2.1.3 強(qiáng)制降解試驗(yàn)色譜條件 色譜柱為Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18（4.6 mm × 250 mm，5 μm），流動相A：4.85 g/L 磷酸二氫鉀（氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH 至8.00），流動相B：乙腈，流動相梯度：25%B→60%B；流速1.0 mL/min；柱溫30 ℃；檢測波長：230 nm；進(jìn)樣體積20μL。

Table 1 Mass spectrometer of genotoxic impurities.

2.2 溶液的制備

2.2.1 對照品溶液 分別取雜質(zhì)A與雜質(zhì)B對照品適量，以甲醇-水（80∶20）的混合溶液溶解并定量稀釋制成含雜質(zhì)各100 ng/mL的混合對照品溶液。

2.2.2 原料藥供試品溶液 取鹽酸利多卡因原料藥約25 mg，置25 mL 量瓶中，加甲醇-水（80∶20）的混合溶液，振搖使溶解，定容并搖勻即得。

2.2.3 制劑供試品溶液 另取自制制劑與參比制劑各適量（約相當(dāng)于鹽酸利多卡因50 mg），置50 mL 量瓶中，加甲醇-水（80∶20）的混合溶液，定容并搖勻即得。

2.2.4 強(qiáng)制降解試驗(yàn)供試品溶液 取鹽酸利多卡因原料藥各約50 mg，置于10 mL量瓶中，分別加入1 mol/L HCl溶液2 mL、1 mol/L NaOH 溶液2 mL、1%雙氧水2 mL，于常溫避光環(huán)境下各放置24 h 進(jìn)行酸、堿、氧化強(qiáng)制降解，另取各約10 mg，置于10 mL 量瓶中，加入超純水2 mL 振搖使溶解，于60 ℃烘箱、5 000 Lx 的光照試驗(yàn)箱下放置24 h 進(jìn)行高溫與光照強(qiáng)制降解。上述強(qiáng)制降解溶液破壞結(jié)束后加流動相A-流動相B（70∶30）的混合溶液定容并搖勻即得。另取鹽酸利多卡因原料藥約50 mg，置于10 mL 量瓶中，加入超純水2 mL 振搖使溶解，于常溫避光環(huán)境下放置24 h 后加流動相A-流動相B（70∶30）的混合溶液定容并搖勻，得未破壞供試品溶液，精密量取上述溶液適量，加流動相A-流動相B（70∶30）的混合溶液定量稀釋，配制0.1%的自身對照溶液。

3 結(jié)果與討論

3.1 遺傳毒性雜質(zhì)與潛在遺傳毒性雜質(zhì)的篩選

據(jù)文獻(xiàn)［8-10］報(bào)道，利多卡因主要由兩條合成路線制備，其中最常用合成路線見圖1［8］，根據(jù)該合成路線推測降解雜質(zhì)可能含起始物料2，6-二甲基苯胺（圖2-A）、中間體N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺（圖2-B）及二乙氨鍵斷裂后降解產(chǎn)物N-2，6-二甲基苯基乙酰胺（圖2-C）；Li 等［11］指出叔胺易氧化形成N-氧化物，故含叔胺結(jié)構(gòu)的利多卡因易氧化降解形成2-二乙基疊氮酰基-N-2，6-二甲基苯基乙酰胺（圖2-D）；Li 等［12］指出，利多卡因一步代謝可形成代謝產(chǎn)物2，6-二甲基苯胺與N-2，6-二甲基苯基-2-乙基氨基乙酰胺（圖2）。

針對以上文獻(xiàn)信息，本研究從5個(gè)降解雜質(zhì)中篩選出一個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)與一個(gè)潛在遺傳毒性雜質(zhì)，詳細(xì)說明如下。

Figure 1 Synthesis route of lidocaine

Figure 2 Structures of possible degradation products in lidocaine hydrochloride

3.1.1 2,6-二甲基苯胺（下文簡稱雜質(zhì)A） 雜質(zhì)A為合成鹽酸利多卡因的關(guān)鍵起始物料，其主要致突變/致癌基團(tuán)為芳香胺，芳香胺易形成親電氮離子與DNA 反應(yīng)產(chǎn)生基因突變和/或致癌。Kobets等［13］提出，大鼠慢性生物試驗(yàn)中表明雜質(zhì)A 會增加腺瘤和鼻腔癌的發(fā)生率，致癌性及體內(nèi)遺傳毒性均顯示陽性。Koujitani 等［14］的毒性研究數(shù)據(jù)表明，連續(xù)52 周對大鼠的飲食中施以3 000 mg/kg 的雜質(zhì)A 后，組織病理學(xué)評估結(jié)果顯示該組的腫瘤發(fā)生率為33%，即TD50（median toxic dose，半數(shù)中毒劑量）大于3 000 mg/kg，根據(jù)ICH M7 指導(dǎo)原則［15］按照TD50進(jìn)行線性外推計(jì)算限度的方法，代入該值計(jì)算該雜質(zhì)的限度為1%。而在已有藥品標(biāo)準(zhǔn)中，《中國藥典》（2015）［5］規(guī)定雜質(zhì)2，6-二甲基苯胺在鹽酸利多卡因注射液中的限度為0.04%，在鹽酸利多卡因原料藥中的限度為0.01%，歐洲藥典9.0［6］、美國藥典40［7］均規(guī)定鹽酸利多卡因原料藥中2，6-二甲基苯胺的限度為0.01%，在各國藥品標(biāo)準(zhǔn)對該雜質(zhì)的質(zhì)控要求更權(quán)威及更嚴(yán)格的背景下，本研究按照從嚴(yán)控制原則，選擇各藥典中規(guī)定的最低限度0.01%對鹽酸利多卡因注射液中該雜質(zhì)進(jìn)行控制。

3.1.2N-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺（下文簡稱雜質(zhì)B） 雜質(zhì)B 結(jié)構(gòu)中含脂肪族氯代基團(tuán)，電負(fù)性的氯使其鄰位的α-C易失電子形成親電基團(tuán)，該親電基團(tuán)易與DNA 等親核物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生基因突變［16］。該雜質(zhì)目前無確切致癌性及致突變性數(shù)據(jù)，本研究參考文獻(xiàn)［17］中鹵代物典型化合物的致癌性及致突變性試驗(yàn)數(shù)據(jù)中化學(xué)結(jié)構(gòu)較相近的化合物4'-氯乙?；阴１桨返亩拘詳?shù)據(jù)來評估雜質(zhì)B 的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)表明該化合物無致癌性TD50數(shù)據(jù)，但存在致突變性（AMES 試驗(yàn)陽性），即無致癌性、有致突變性。根據(jù)ICH M7 指導(dǎo)原則［14］中的分類標(biāo)準(zhǔn)，可將雜質(zhì)B 列為2類遺傳毒性雜質(zhì)，需將其控制在合適的毒理學(xué)閾值（threshold of toxicological concern，TTC）以下。按照指導(dǎo)原則中相關(guān)說明，用于麻醉的藥品，其藥物治療時(shí)長不超過1 個(gè)月，遺傳毒性雜質(zhì)的可接受攝入量為120μg/d，結(jié)合鹽酸利多卡因注射液最大日劑量0.3 g計(jì)算，雜質(zhì)限度為PDE/最大日劑量即0.04%。因雜質(zhì)B與雜質(zhì)A同為利多卡因的可能降解產(chǎn)物，且其潛在遺傳毒性未能準(zhǔn)確評估，為更嚴(yán)格地控制雜質(zhì)水平，將該雜質(zhì)限度與遺傳毒性的雜質(zhì)A 限度保持一致，即按0.01%控制。

3.1.3N-2,6-二甲基苯基乙酰胺（下文簡稱雜質(zhì)C） 本研究暫未查到雜質(zhì)C 相關(guān)毒性資料，根據(jù)ICH 的指導(dǎo)原則，在缺乏安全性數(shù)據(jù)的支持下，可采用“警示結(jié)構(gòu)”［18］對雜質(zhì)進(jìn)行遺傳毒性篩選并進(jìn)行分類。經(jīng)比對，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)C 中含有警示結(jié)構(gòu)“芳胺的?；铩?，該結(jié)構(gòu)在鹽酸利多卡因原料藥中亦存在。由于雜質(zhì)C與原料藥具有相同的警示結(jié)構(gòu)，按照ICH M7 的分類原則，應(yīng)對其按4 類雜質(zhì)進(jìn)行控制，即按非致突變雜質(zhì)進(jìn)行控制。

3.1.4N-2,6-二甲基苯基-2-乙基氨基乙酰胺（下文簡稱雜質(zhì)D） 雜質(zhì)D 為鹽酸利多卡因叔胺上N原子的氧化產(chǎn)物，目前暫未查到文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)該雜質(zhì)的遺傳毒性數(shù)據(jù)，在ICH M7 指導(dǎo)原則參考的警示結(jié)構(gòu)列表中，無烷基叔胺氮氧化物結(jié)構(gòu)，即表明在大量毒性試驗(yàn)中暫無證明此基團(tuán)存在潛在遺傳毒性的數(shù)據(jù)。綜上所述，因雜質(zhì)D 不含警示結(jié)構(gòu)，按遺傳毒性分類原則將其分為5 類雜質(zhì)，不將其按照潛在遺傳毒性雜質(zhì)進(jìn)行研究。

3.1.5 2-二乙基疊氮酰基-N-2,6-二甲基苯基乙酰胺（下文簡稱雜質(zhì)E） 與雜質(zhì)D 同理，對于暫無文獻(xiàn)報(bào)告雜質(zhì)E的遺傳毒性數(shù)據(jù)，本研究通過與指導(dǎo)原則中的“警示結(jié)構(gòu)”［18］比對來預(yù)測該雜質(zhì)的遺傳毒性，比對結(jié)果顯示，雜質(zhì)E 亦無可匹配的警示結(jié)構(gòu)，按遺傳毒性雜質(zhì)分類原則將其分為5 類雜質(zhì)，亦不列入潛在遺傳毒性雜質(zhì)范圍。

綜合以上分析，本研究最終確定鹽酸利多卡因中遺傳毒性雜質(zhì)為2，6-二甲基苯胺，潛在遺傳毒性雜質(zhì)為N-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，二者在鹽酸利多卡因原料藥及注射液中檢出均不得過0.01%。

3.2 遺傳毒性雜質(zhì)與潛在遺傳毒性雜質(zhì)的檢測

現(xiàn)行各國藥典規(guī)定的鹽酸利多卡因原料及注射液中2，6-二甲基苯胺檢查法所采用的流動相中均含磷酸鹽［5-7］，不適用于質(zhì)譜聯(lián)用檢測。本研究在建立遺傳毒性雜質(zhì)檢測方法過程中，將流動相中水相改為超純水，有機(jī)相改為在質(zhì)譜中較乙腈更易離子化的甲醇，流動相流速降為0.3 mL/min，通過調(diào)整水相與有機(jī)相比例使API 與兩個(gè)待測雜質(zhì)實(shí)現(xiàn)良好分離。在優(yōu)化的色譜條件下用液質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行一二級質(zhì)譜碎片掃描，分別確定各雜質(zhì)定量離子對并進(jìn)行質(zhì)譜參數(shù)優(yōu)化，從而確定液相-質(zhì)譜聯(lián)用條件。由于API 在兩個(gè)待測雜質(zhì)出峰后經(jīng)色譜柱洗脫，因此在檢測方法中雜質(zhì)A 與雜質(zhì)B均出峰后設(shè)置通道切換，將后續(xù)含高濃度API的流出液作為廢液排出，以保護(hù)質(zhì)譜儀。在確定的色譜條件下，空白溶劑（80%甲醇）、混合對照品溶液及供試品溶液雜質(zhì)測定譜圖見圖3，從圖譜上看，在雜質(zhì)A 與雜質(zhì)B 特異性Q1/Q3 定量離子對通道下，各相鄰峰均不干擾該峰檢測；該色譜及質(zhì)譜條件下雜質(zhì)A 與雜質(zhì)B 的定量限分別為43.91 與40.39 ng/mL，約相當(dāng)于0.004%的鹽酸利多卡因，可滿足本品質(zhì)控限度要求。

Figure 3 Chromatograms of potential genotoxic impurities tests

取各雜質(zhì)對照品及鹽酸利多卡因原料藥、自制制劑、原研制劑照“2.1”項(xiàng)下方法配制混合對照品溶液與供試品溶液，按照遺傳毒性雜質(zhì)檢測方法進(jìn)樣，以外標(biāo)法計(jì)算各雜質(zhì)含量，測定結(jié)果見表2。

Table 2 Results of content of potential genotoxic impurities of lidocaine hydrochloride API, homemade preparations and reference preparations

表中結(jié)果顯示，批號201811009的原料藥和由該批次制成的自制制劑及批號201811012 的原料藥中雜質(zhì)A 與雜質(zhì)B 均有檢出，批號201811016 原料藥僅檢出雜質(zhì)B。與原料及自制制劑相比，原研制劑僅檢出少量的雜質(zhì)A。比對各組數(shù)據(jù)，兩個(gè)雜質(zhì)檢出量均呈現(xiàn)自制制劑＞原料藥＞原研制劑的趨勢。對原料藥與原研制劑雜質(zhì)檢出量進(jìn)行比對分析可知，雜質(zhì)可能來源于原料生產(chǎn)過程中的工藝雜質(zhì)，也可能來源于原料儲運(yùn)過程中產(chǎn)生的降解。而由自制制劑與原料藥雜質(zhì)檢出量的差異判斷，從原料儲存―制劑制備―制劑儲存的途徑中，鹽酸利多卡因均存在降解產(chǎn)生雜質(zhì)A 與雜質(zhì)B 的趨勢。綜合以上分析，原料生產(chǎn)工藝與雜質(zhì)的降解均可能是導(dǎo)致自制制劑與原研制劑遺傳毒性雜質(zhì)檢出情況不一致的原因。本研究主要從雜質(zhì)的降解方面入手，設(shè)計(jì)原料藥的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，進(jìn)一步探究上述雜質(zhì)的主要降解途徑和降解程度，為注射液的制備工藝和儲存條件提供參考。

3.3 強(qiáng)制降解試驗(yàn)

照上述“2.2.4”項(xiàng)下配制方法進(jìn)行酸、堿、氧化、高溫及光照強(qiáng)制降解試驗(yàn)，取各溶液于“2.1.3”條件下進(jìn)樣，計(jì)算強(qiáng)制降解供試品溶液各雜質(zhì)含量與未破壞供試品溶液各雜質(zhì)含量的絕對偏差，為更全面分析鹽酸利多卡因降解途徑，本研究將“3.1”項(xiàng)下涉及的5個(gè)降解雜質(zhì)均進(jìn)行了降解含量分析，結(jié)果如見表3。

結(jié)果顯示，堿降解及氧化降解為鹽酸利多卡因的主要降解途徑，在較極端的酸、高溫及光照條件下鹽酸利多卡因較穩(wěn)定。在氧化破壞條件下，主要降解產(chǎn)物為雜質(zhì)D，其次為雜質(zhì)E 與雜質(zhì)A，據(jù)之前分析，雜質(zhì)D 與雜質(zhì)E 無潛在遺傳毒性，對鹽酸利多卡因遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)影響較低。觀察鹽酸利多卡因化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中含有關(guān)鍵基團(tuán)酰胺鍵，試驗(yàn)前期筆者初步預(yù)測鹽酸利多卡因易發(fā)生酰胺鍵的水解反應(yīng)降解形成雜質(zhì)A 而使原料藥和制劑的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)大大增加，但根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果可以看出，在各條件下雜質(zhì)A 均沒出現(xiàn)較大的降解趨勢，該現(xiàn)象的出現(xiàn)可能由于苯環(huán)上鄰位的兩個(gè)甲基形成的空間位阻對酰胺鍵起了一定的保護(hù)作用［12］。在堿性條件下僅雜質(zhì)B 有少量降解。結(jié)合上述原料藥與自制制劑中雜質(zhì)的檢測結(jié)果分析，雜質(zhì)A與雜質(zhì)B 在自制制劑的含量與原料藥相比有所增加，與強(qiáng)制降解試驗(yàn)二者均有少量降解的結(jié)果一致，證明了前述對于雜質(zhì)A與雜質(zhì)B除了來源于原料工藝雜質(zhì)外還會來源于鹽酸利多卡因的降解這一推斷。

Table 3 Results of the forced degradation tests of lidocaine hydrochloride

綜合強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果可知，鹽酸利多卡因主要在堿性條件和氧化條件下產(chǎn)生降解，形成雜質(zhì)A 和雜質(zhì)B，遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。針對以上結(jié)果，可在本品制備和儲存過程中針對含氧量與酸堿度進(jìn)行條件優(yōu)化，以減少鹽酸利多卡因的降解。本研究對鹽酸利多卡因自制制劑儲存過程中的氧氣接觸時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化，在安瓿瓶熔封前向瓶內(nèi)灌入高純氮?dú)猓瑢⑵績?nèi)注射液與空氣隔絕，再進(jìn)行熔封，制成批號為190503 的小試批自制制劑。照“3.2”項(xiàng)下步驟測定兩個(gè)待測雜質(zhì)的含量，雜質(zhì)A與雜質(zhì)B 檢出量分別為5×10-4%與1.6×10-3%。與批號為190502 的雜質(zhì)含量檢測結(jié)果進(jìn)行比對分析，經(jīng)過充氮保護(hù)后，鹽酸利多卡因降解出雜質(zhì)A的趨勢有所下降，說明充氮保護(hù)對形成雜質(zhì)A 的降解途徑有一定的抑制作用。而雜質(zhì)B 的檢出量未降低，說明充氮保護(hù)不能抑制雜質(zhì)B的降解。

除充氮保護(hù)外，有文獻(xiàn)報(bào)道曾采用在制劑中添加如鹽酸賴氨酸［19］、亞硫酸氫鈉［20］等抗氧劑或使用脫氣水等手段來抑制注射劑的氧化降解，通過加入不同種類的pH 調(diào)節(jié)劑并適當(dāng)調(diào)節(jié)用量來抑制注射劑的酸降解或堿降解。若要實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)在鹽酸利多卡因注射液的制備工藝中的應(yīng)用，需要多方面考察原輔料相容性、輔料自身的毒性與處方的詳細(xì)用量等，目前仍有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 論

本研究確定了鹽酸利多卡因中遺傳毒性雜質(zhì)與潛在遺傳毒性雜質(zhì)，經(jīng)檢測原料藥、自制制劑及原研制劑中遺傳毒性雜質(zhì)檢出情況存在一定的差異，根據(jù)強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步確定該差異主要來源于原料生產(chǎn)工藝與原料藥在氧化及堿性條件下的降解，通過充氮保護(hù)可一定程度減少雜質(zhì)2，6-二甲基苯胺的降解，本研究對鹽酸利多卡因注射液的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)評估和處方工藝優(yōu)化提供了理論參考。